大剂量服用格列美脲、二甲双胍、吡格列酮1例
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[摘要] 随着糖尿病患者的逐年增多，降糖药物被广泛的认识和应用，降糖药物的过量应用，可出现诸多副作用。糖尿病患者大剂量服用二甲双胍（格华止）、格列美脲（亚莫利）、吡格列酮（艾汀）后出现急性肾功能衰竭、乳酸酸中毒、消化道出血、脑水肿、呼吸衰竭等一系列并发症，依据药物特性及并发症情况积极选择血液净化治疗及其他抢救措施，成功挽救患者生命，现报道该病例。
[关键词] 二甲双胍；格列美脲；吡格列酮；乳酸酸中毒；2型糖尿病
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）03-160-03
众所周知，糖尿病已是严重危害人体健康并影响生活质量的慢性消耗性疾病。目前全球糖尿病患病率已处于较高水平，且在未来很长一段时间内仍将持续上升[1]。在我国，糖尿病的患病率以惊人的速度快速增长，最新研究显示，我国20岁以上成人糖尿病患病率为9.7%，总数达9240万，我国可能已成为世界上糖尿病患者最多的国家[2]。随着糖尿病患者人数的增加，降糖药物被广泛的认知和应用。但过量服用可引起不良反应，甚至危及生命，而多种降糖药物的过量服用更易造成多脏器损伤，使病情更加复杂，增加了治疗难度。现报道过量服用三种降糖药物病例如下。
1 病例报道
患者27岁，女性，2型糖尿病患者，服用二甲双胍34g（格华止0.85/片）、格列美脲50mg（亚莫利2mg/片）、吡格列酮450mg（艾汀15mg/片）。2h后被送往我院急诊，途中呕吐咖啡样物。入院时神清，血糖5.6mmol/L；血气分析：pH 7.28、PCO2 23.3mm Hg、PO2 139.5mm Hg、HCO3 10.7mmol/L、BE- 13.8mmol/L、SPO2 98.5%；血K+ 4.40mmol/L、Na+ 149mmol/L、Cl- 114mmol/L、CO2CP 11.00mmol/L、BUN 5.5mmol/L、Cr 130?mol/L、ALT 17u/L、AST 35u/L、LDH 434u/L、ALP 76u/L。给予持续静点10%葡萄糖、洗胃抑酸等对症支持治疗。血糖波动3.9～11.2mmol/L。服药约6h行血液透析灌流治疗。第2日晨血K+ 6.22mmol/L、 Cr 246?mol/L，并出现躁动。由急诊收入我院肾内科。查血乳酸>15mmol/L，血气分析：pH 6.89、PCO2 19.2mm Hg、PO2 67.7mm Hg、HCO3 3.6mmol/L、BE- 28.3mmol/L、SPO2 68.2%；ALT 43u/L、AST 98u/L、LDH 720u/L、ALP 139u/L、CK 113u/L、CKMB 27u/L。入院诊断：急性肾功不全、药物中毒、乳酸酸中毒、消化道出血、2型糖尿病。立即给予静点5%碳酸氢钠、吸氧、补液维持水盐电解质平衡、保肝、抑酸、预防感染等对症治疗。10：00行CVVH（持续静脉-静脉血液滤过）。午后血糖>33.3mmol/L，始持续行胰岛素静脉泵入（10～25u/h）控制血糖（血糖波动于11.2mmol/L-Hi）。17：15血压下降至90/40mm Hg，静脉多巴胺维持血压。20：00血气分析：pH 7.155、Cr 179?mol/L。第3日晨血乳酸7.0mmol/L、Cr 136?mol/L、ALT 50u/L、AST 63u/L。午后逐渐出现昏迷，球结膜水肿。继续CVVH治疗同时，考虑存在脑水肿，给予白蛋白静点。16：00血乳酸3.5mmol/L，血气分析：pH 7.42。17：30深度昏迷，18：00转入ICU，Cr 92?mol/L、ALT 39u/L、AST 67u/L、LDH 1420u/L、CK 568u/L、CKMB 32u/L。行颅脑MSCT未见明显异常。19：00患者指脉氧下降，给予经口气管插管呼吸机辅助通气。第4日患者24h尿量达9000mL，静脉泵入垂体后叶素、氢考。第5日15：00神清，问话可正确示意。第6日拔管下机，转入我内分泌科，给予胰岛素日4次皮下注射控制血糖，继续保护胃黏膜抗感染治疗。第7日BUN 6.24mmol/L、Cr 65?mol/L、
ALT 35u/L、AST 21u/L、LDH 355u/L、CK 66u/L、CKMB 20u/L、K+ 3.85mmol/L、Na+ 139.7mmol/L、Cl- 104.2mmol/L。第10日痊愈出院。
2 讨论
二甲双胍作为2型糖尿病治疗的一线用药，已是全球应用最广泛的口服降糖药[3]，其分子量小（165.63），几乎不与血浆蛋白结合，主要经肾脏排泄。二甲双胍的降糖作用机制主要为促进外周组织对葡萄糖的摄取，抑制肝脏的糖异生和糖原分解，减少肝糖输出。二甲双胍不主动促进胰岛素分泌，单药应用不会出现低血糖[4]。双胍类药物抑制线粒体内乳糖向葡萄糖转化，不适当地应用可导致体内乳酸水平的升高，引起乳酸酸中毒。据报道，二甲双胍引起乳酸酸中毒的年发生率为9/10万[5]。严重的酸中毒可造成机体多个脏器损伤，需尽早纠正。理论上认为应在生命体征平稳、条件许可时尽早使用透析治疗[6]。国内外已有大量病例报道过量服用二甲双胍导致乳酸酸中毒[7-8]，该例患者服用二甲双胍34g，出现乳酸酸酸中毒，急性肾功不全。肾功不全又延缓二甲双胍的排出，加重乳酸增多，形成恶性循环。血液透析（HD）、血液透析滤过（HDF）和CVVH对乳酸性酸中毒均有明确疗效，HD和HDF虽能在短时间内纠正酸中毒，但对血氧分压影响大，而CVVH对血氧分压影响小，并可持续脱水解决水、钠潴留和高碳酸血症，当pH值大于7.2时仍可补碱，故此法优于HD和HDF。由于严重酸中毒患者多有明显的低血压，该患血压低，需升压药物维持血压，并且酸中毒未纠正时血压难以回升，而CVVH对血流动力学影响少，故对危重患者虽血压未达正常范围，但相对稳定时，也应考虑给予CVVH治疗。该患选择了CVVH治疗，为及时纠正乳酸酸中毒起到的决定性作用。治疗上及时而充分的血液透析、补碱补液维持水盐电解质平衡至关重要。同时患者病程中出现昏迷、指脉氧下降，及时使用呼吸机辅助通气，提高动脉氧分压，可在一定程度上改善周围组织的氧供，减少乳酸的产生，加速乳酸的代谢[9]。给予抑酸保护胃黏膜、抗（或预防）感染，维持血压等对症支持治疗。
格列美脲（亚莫利）是新一代磺脲类降糖药，具有良好安全性，较少引起严重低血糖。亚莫利与磺脲类受体65KDa亚单位结合快，解离快，有利于减少低血糖事件的发生[10-11]。该病例中，患者服用50mg亚莫利未发生严重低血糖，分析除静脉补糖等治疗及时外，与其受体解离速度快相关。过量服用亚莫利后，应监测血糖、及时给予静脉葡萄糖以维持血糖于安全范围。因格列美脲的药代动力学特点为高蛋白结合（>99%），低清除率（大约48mL/min），可采取血液灌流治疗以清除体内药物。如已存在急性肾功能衰竭，则需透析与灌流结合的方法。该患者在服药6h后行血液透析灌流治疗，为挽救患者的生命争取了宝贵的机会。
吡格列酮为噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗。其主要不良反应有低血糖、转氨酶及肌酸激酶升高，在该例患者中，过量服用吡格列酮8d内未出现严重低血糖，ALT，AST升高均未超过正常上限的2.5倍，CK、LDH于服药2d后达高峰（CK 568u/L，LDH 1420u/L均升高不到4倍），6d后基本降至正常（CK 66u/L，LDH 355u/L）。吡格列酮在人体药代动力学特点为，与蛋白结合率大于99%，其代谢产物与白蛋白结合率也很高。大剂量服用吡格列酮后，除常规对症支持治疗外，血液灌流治疗有助于清除体内的药物。这一点与格列美脲相似。
目前已有数十篇过量服用单一降糖药物文献的报道，国内尚无大剂量服用多种降糖药物病例报道，该例患者一次性大剂量服用3种降糖药，造成急性肾功能不全、乳酸酸中毒、消化道出血，以及由此带来的一系列并发症，增加的使病情的复杂程度及抢救的难度，病情凶险。在抢救过程中，及时彻底洗胃和血液净化等治疗至关重要。因格列美脲、吡格列酮的药代动力学特点为高蛋白结合（>99%），大剂量服用后可采取血液灌流治疗以清除体内药物。而患者过量服用二甲双胍，已存在急性肾衰，乳酸酸中毒，则需透析与灌流相结合的方法。该患者在服药6h后行血液透析灌流治疗，为挽救患者的生命争取了宝贵的机会。之后及时行CVVH治疗，改善患者内环境，维持酸碱平衡，清除体内过多的炎症介质及乳酸，改善微循环，纠正组织缺氧，减少乳酸生成[12]。针对严重的乳酸酸中毒CVVH有较好的临床效果，国内外均已有文献报道[13]。
降糖药物引起的药物中毒，尤其是存在乳酸酸中毒的治疗，除补糖补液补碱等综合治疗外，针对中毒药物的药代特性及并发症情况选择适当的血液净化方法，成为抢救成功的关键。同时根据病情及时采取人工辅助呼吸等措施，至关重要。本例患者经过积极有效抢救，最终完全康复，追踪观察1年余，未见任何后遗症。
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（收稿日期：2013-11-20）