结直肠癌肝转移的治疗策略
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文章编号：1009-5519（2008）18-2695-02 中图分类号：R73 文献标识码：A
结直肠癌肝转移是对健康的严重威胁，每年全球约100万结直肠癌患者被诊断，其中半数并发肝转移，对结直肠癌肝转移行切除治疗已明确证实可提高生存率，甚至是可能治愈的惟一手段。今后的努力是不断增加适于手术切除的患者比例，延长肝切除术后的存活率，包括改善手术技术，反复行肝切除，使用新辅助化疗和（或）辅助化疗，研发新的化疗药物和新的分子靶向性治疗措施。
1 拓展结直肠癌肝转移(colorectal liver metastases，CRLM)患者的肝切除的比例
肝切除对结直肠癌肝转移是优先选择的现代治疗措施，甚至可不考虑预后因素和存在的肝外转移，都应当认为是可行的，甚至可能达到治愈。CRLM经受肝切除的3 509例患者，5年生存率已超过42%，10生存率超过26％，其他的现代研究也显示5年存活率均>50％。与之相比未治疗的患者，仅平均存活6~18个月。虽然未切除者也偶有存活>5年者，因此改善切除技术，降低并发症非常重要，目前手术死亡率已降至0%~2％。但要强调需完全切除以达治愈的重要性，有资料显示，经受不完全切除者与未切除者相比，其预后是相似的。有报道226例经受完全切除者与62例未完全切除及921例未切除者比较预后明显好(P
有学者分析205例肝切除肿瘤的病理资料，认为对术前化疗反应好者，仅6％(12/205)有完全性肿瘤坏死，提示尽管有化疗反应，仍然有94％的患者有活动期肿瘤。对实现治愈性切除的主要限制因素是双叶分布或体积大的肿瘤和肝外转移的存在，当要切除多数性转移瘤或体积大的肿瘤导致残留的肝组织代偿不足时(少于30％的功能肝实质)，可采用门静脉栓塞也可引起残肝的代偿性肥大，从而进行二期切除，提高切除率，而对难于接受外科治疗的患者，可采用射频消融或冷冻外科技术。
在合并肝外肿瘤时，肝淋巴结的存在则预示非常不良的预后，如系统分析15个研究组共145例伴淋巴结转移者行肝切除的患者，其5年生存率为3.5％(5例)，5例中仅1例生存>5年(无病)，2例有复发性肿瘤，2例不明。鉴于切除对此类患者不能增加存活，所以手术选择仅用于术前对化疗有反应者。而合并的肺转移则应该不是外科治疗的禁忌证，先后切除肝肺转移灶的存活率类似于孤立的肝与肺的转移。
2 对不能切除的患者系统化疗的益处
系统化疗是不能切除的结直肠癌肝转移的现代治疗手段，最新的药物结合是奥沙利铂(Oxaliplatin)与伊立替康(Irinotecan)，其效果比以前的5-氟脲嘧啶/甲酰四氢叶酸高2倍的平均存活率和3倍的反应率，口服氟嘧啶(fluoropyrimidine)的治疗进展改善了这些患者的治疗上的选择。系统化疗后平均生存时间约20个月，但这些患者中仅1％~2％能生存到5年，另一方面新的治疗方案对肿瘤降期上的提高，将使更多患者进入可切除的行列。
法国Villejuif Paul Brousse医院的资料中，2 047例伴CLRM患者被观察15年（自1988年开始），535例行外科治疗，1 512例由于存在多结节，多部位转移灶，存在肝外转移或大体积肿瘤，在开始认为是不能切除，实施化疗方案后[由Oxaliplatin和（或）Irinotecan组成]，其中205例(14%)肿瘤反应好，而变成能够切除，代表了外科治疗全组的28％(740例)，205例的5年生存率30％，10年生存率18％，无病生存率分别为20％与15％，当然这比最初行肝转移癌能切除者的生存率要低。其他的研究也显示约15％~30％的患者在采用Oxaliplatin/Irinotecan方案后获得二次手术机会或获益。
3 靶向治疗
新的针对CRLM的靶向治疗，进一步增加了二次切除的机会，药物包括靶向血管内皮生长因子的重组人单克隆抗体Bevacizumab和靶向表皮样生长因子受体的人鼠嵌合性单克隆抗体，Cetuxinab，再联合现时的Oxaliplatin 或Irinotecan方案一并产生的肿瘤反应率超过50％~60％，疾病控制率[完全反应（CR）+部分反应（DR）+病情稳定（SD)]超过90％，一项有关FoLFox-4前瞻性二期临床研究(Oxaliplatin/5-FU/Tolinic acid)加上Cetuximab对表达表皮样生长因子受体阳性的非手术患者，其客观反应率(CR+PR)为79%，建立在客观反应率与手术切除率之间直线相关的基础上，应用高度有效的化疗方案使具备可能行治疗性肝切除患者增加达24％(10/42)，其中21％(9/42)为R0切除。上述资料表明靶向治疗作为第二线治疗可增加可切除患者的比例，总共131例伴表皮样生长因子受体阳性的CRLM患者用二种或多种方案FolFox（5-FU/Leucovorin/Oxaliplatin）或FoLFIRI(5-FU/Leucovorin/ Irinotecan)加上Cetuximab后，7％(9例)成为可切除者。
4 新辅助化疗和辅助化疗对可切除患者的作用
对CRLM首次行肝切除者可取得存活率的改善，但许多患者仍会复发，有资料显示，术前、术后化疗可提供有意义的益处。Tanaka回顾性分析认为新辅助化疗是对CRLM的存活率独立预后因素，统计71例≥5个双叶肝转移肿瘤经受肝切除的3年与5年生存率，以加用新辅助化疗组最优(为67%与38.9%，n=48)，而单纯肝切除组则低(为51.8%与20.7%，n=29，P
用新辅助化疗可轻度改善存活率，1 045例患者仅1例肝转移切除，5年存活率为57％(新辅助化疗组)，而未用者为47%。207个>5个转移者接受切除：加用新辅助化疗组与未用者5年存活率分别为31%与24%，尽管无统计学差别。
接受肝切除后再行术后化疗者，有研究证明有明确的益处，一组75/109例患者进行随机对照试验与评估，1~3个肝转移接受肝动脉Fluxuridine加上静脉输入5-FU(n=30例)与肝切除后进行化疗(n=41)比较，4年无肿瘤复发分别占46% vs 25%，P=0.04，4年肝复发率(67% vs 43%，P=0.03)，说明新辅助化疗组明显好，尽管平均存活率差别不明显(64% vs 49%)。化疗采用全身化疗与肝动脉途径二种，后者具有更高反应率。
5 反复肝切除
对CRLM行肝切除后，肝仍是主要复发地，因此，反复进行肝切除较一次肝切除可明显提高5年存活且伴较低的手术危险性。来自Paul Brousse医院的资料显示，末次肝切除的5年存活率与第一次肝切除(n=416，36%)或第二次肝切除(n=139，28%)是相似的。60例经受第三次肝切除32%活过5年，相反第二次肝切除后复发未再手术者3年存活率5%，第三次肝切除未完成者，2年存活率15%，而第三次肝切除5年存活率为65%。60例中无1例在第三次肝切除后2个月死亡者，25%有术后并发症，但死亡率与并发症均与第一次、第二次肝切除术后相似，因此反复肝切除对CRLM仍是一种挑战，而手术危险性还是较低的。
6 化疗后手术的时机
理想的化疗时间和肝切除的手术时机尚未很好确定，但资料指出，相对有限的化疗时间是好的。Paul Brousse医院的资料显示影响切除后的长期存活既不是化疗疗程的次数，也不是肿瘤反应的类型影响。而是在新化疗期间肿瘤仍在进展则指示预后不良，在最初接受抢救性肝切除2 131例中如在手术前化疗期间疾病进展，5年生存率为8%，如肿瘤稳定则为30%，有反应者则为37%(P
小结：对CRLM主要治疗目标是完全切除转移，成功的切除5年生存率为30%~40%，并伴低的手术危险性，是惟一可能治愈的治疗途径。仅10%~20%患者开始认为可切除而最终不能切除，其他均应积极探查，更有效的化疗增加了充分降期的患者比例，15%~30%得到新辅助化疗的患者可获得外科切除机会，有证据表明用新辅助化疗减少了复发的危险，提高了最初切除的肝转移的存活率，对肝切除后肿瘤复发的患者反复肝切除提供了长期存活类似于首次肝切除的效果并手术危险性小，处理CRLM需要肿瘤内科医生与外科医生的密切协作。展望未来，通过改善影像技术，认清基因组特征，结合外科技术的发展和药理学途径将会进一步改善CRPM患者的预后。
收稿日期：2008-05-28