BMP-7在颅颌面外科中的应用进展
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苏 拓 综述，吕长胜 审校
骨形态发生蛋白7（bone morphogenetic protein7,bmp-7）又称为成骨蛋白1（osteogenic protein,OP-1），是当今已知的骨形态发生蛋白(BMPs)中的一个。它在人体内多种器官都有广泛的表达，尤其在骨骼发育过程中是不可或缺的[1］。颅面骨膜内成骨与长骨的软骨内成骨机制的差异，以及颅颌面外科涉及颅骨、上下颌骨、颧骨和牙齿等重要结构，导致BMP-7在颅颌面外科与其他骨相关外科的应用有所不同，现对BMP-7在颅颌面外科的应用进展综述如下。
1BMP-7的分子结构及骨诱导机理
1990年，Sampath和Ozkaynak［2-3］克隆了BMP-7基因，BMP-7基因位于20号染色体，全长cDNA其阅读框架为1293bp,编码431个氨基酸组成的前体蛋白。BMP-7前体蛋白经翻译合成分泌后，在体内由蛋白水解酶识别Arg-X-X-Arg加工信号后，在第292位的精氨酸和293位的丝氨酸之间切割得到含有139个氨基酸的成熟肽，其三维结构形似“手掌”，由一个α-螺旋和8个β片层结构组成，C端含有7个半胱氨酸残基，其中6个半胱氨酸形成3个二硫键。第7个半胱氨酸残基Cys103用于形成链间的二硫键,并借此连接两条多肽链而形成有活性的二聚体形式。这个由3 对半胱氨酸组成的局部二硫键结构称为半胱氨酸结(cysteine knot),构成了单体的核心[4]。
BMP-7结合两种不同的丝氨酸-苏氨酸激酶受体称为Ⅰ型和Ⅱ型受体[5]，Ⅰ型受体分为BMPRⅠA、BMPRⅠB和ACVR1，Ⅱ型受体分为BMPRⅡ、ACVR2A和ACVR2B[6]。两种受体由胞外区、跨膜区和胞内区组成，胞外区较短（大约150个氨基酸），包括有决定该区结构和折叠的10多个半胱氨酸。其中有3个近跨膜区的半胱氨酸残基构成了一个特有的决定簇。BMP-7与受体结合后形成受体复合物，磷酸化细胞内的Smad1,Smad5和Smad8，并最终与Smad4结合进入细胞核内调控靶基因的转录[7-8]。
BMP-7在体内活性的重要标志是诱导新骨形成，根据Reddi［9］观察，BMP-7 诱导成骨可分为四期：①趋化期：植入0～3天，出现局部间充质细胞行为、形态和数量的改变；②分化期：植入4～10天，发生间充质细胞分化，出现软骨祖细胞和软骨细胞，同时伴有多种结缔组织初步的迁移；③骨质形成期：第10～20天，开始合成软骨基质，并在植入区中央的无血管区形成软骨组织，而在血管区则发生软骨内成骨，出现骨细胞，并开始有骨盐沉积形成新骨，即编织骨；④改建期：第29～30天，新生的编织骨经重塑后形成具有骨髓的板层骨，新骨趋于成熟。
颅骨缺损在颅脑损伤、颅骨肿瘤术后最常见,17.5%的病例需二次手术修补。常合并中枢神经系统症状及精神症状,严重影响患者生活质量。John等[10]指出,大面积颅骨缺损修复的主要目的是为了保护脑组织,小面积颅骨缺损修复是为了获得美容效果。临床上，许多学者先后尝试了应用自体骨、金属、自热凝甲基丙烯酸树脂、聚乙烯及聚硅酮等材料进行颅骨缺损的修复,但均有不同程度的术后并发症。骨形态发生蛋白能够诱导血管周围未分化的骨间质细胞和骨髓基质细胞分化为软骨和骨细胞，是一种高效的骨诱导物质,目前成为颅骨缺损修复研究的热点之一。为了证明BMP-7的成骨作用， Hyun等［11］分别将BMP-2、BMP-4和BMP-7用于颅骨缺损，结果显示三种BMP在骨再生过程中无特殊差异，都能有效地诱导骨形成。Springer等［12]实验证明BMP-7能很好地诱导颅骨发育过程中的骨缺损区域成骨，且形成的新生骨符合解剖脑容量，外形与正常颅骨无明显差异，颅骨的骨形成中心能很好保留，结果优于自体骨移植。Nussenbaum等［13］将BMP-7应用于接受射线照射后的小鼠颅骨缺损，实验表明术前接受放射治疗明显影响bmp-7修复颅骨缺损的能力，但BMP-7成骨能力仍强于自体骨移植。说明可以将BMP-7用于修复癌症放疗术后造成的节段性骨缺损。
3BMP-7在牙槽骨缺损、腭裂修复中的应用
牙槽骨是上下颌骨包围和支持牙根的部分,是一种高度可塑性的组织。许多口腔局部或全身疾病,常可导致牙槽骨的缺损或缺失。膜引导组织再生技术(guide tissue regeneration,GTR)在牙周膜手术治疗中,采用单纯的膜覆盖,主要依靠的是牙周膜细胞本身的成骨能力。随着骨组织工程技术的发展,联合应用外源性种子细胞、各种生长因子,对再生的组织成分进行主动的诱导分化,促进牙槽骨修复。Dard 等[14]以PLGA 膜为rhBMP-2、rhBMP-7 因子的缓释载体,放置于狒狒牙槽骨的缺损处,能明显促进牙槽骨再生。Dunne等［15］将44只Sprague-Dawley大鼠上颌骨第一臼齿摘除，接受一个月复合BMP-7的钛移植物治疗，大部分齿桥缺损被移植物替代。BMP-7能够增加齿槽缺损的填充，利于冠状新骨形成，促进骨和移植物的接合。说明在齿槽骨工程材料的应用方面，BMP-7基因具有巨大潜能。Giannobile ［16］于犬下颌牙槽骨缺损区植入不同浓度的BMP-7。实验表明加入BMP-7有显著的成骨作用，牙槽骨再生明显，成骨作用与BMP-7浓度成正比。说明BMP-7可以用来修复严重的牙槽骨缺损。Catherine等［17］用SD小鼠制作成腭裂模型，术后间隙内加入BMP-7。发现间隙内有明显骨形成，同时检测到明显软骨形成。说明BMP-7能诱导腭裂区骨形成，并且能诱导软骨细胞增殖分化。
4BMP-7在种植技术中的应用
Cook等［18］实验发现植入BMP-7后种植体周围形成成熟的骨组织,与种植体附着紧密,形成坚实的骨结合。表明加入BMP-7能诱导种植体周围新骨形成。张风河等［19］认为应用BMP-7后成骨时间明显提前。应用组织化学方法对种植体骨组织界面分析发现,应用BMP-7后在第2、6 及12周其ALP 活性均大于对照组,两组间经统计学分析P
5BMP-7在牵引成骨技术中的应用
牵引成骨技术(distraction osteogenenis，DO)借助外力刺激组织的生长和再生,治疗先天性和后天性骨畸形,这是一种典型的骨组织工程体内构建方式。Terheyden等［20］将Wistar鼠下颌骨体延长后注射BMP-7，发现BMP-7能加速骨痂成熟，从而加速下颌骨牵引骨形成，并且形成的新骨有很好的强度。Hu等［21］在此基础上加入转染BMP-7的骨髓基质干细胞。实验证明，BMP-7转染骨髓基质干细胞能加速骨延长术后骨形成，可以做为骨延长术的辅助治疗或替代治疗。特别适用于骨质疏松、严重外伤及肿瘤放疗术后等成骨能力不足的患者。
6BMP-7在下颌骨缺损修复中的应用
Abu-Serriah等［22-23］描述了BMP-7形成新生骨的组织学特性，缺损区可见大细胞核的编织状和层状混合骨组织，没有密质骨， BMP-7诱导形成的骨质与正常骨组织相比大多为松质骨。与此同时骨膜层也得到恢复，周围形成的软组织未骨化，邻近的重要结构无异常增生。诱导形成的骨组织相容性好，矿物质沉积率为1.98μm/天。此实验证明BMP-7对骨矿化的作用有限，但能加速矿化前过程，促进编织骨形成。Smajilagic 等［24］将BMP-7和骨髓混合修复下颌骨缺损，检测碱性磷酸酶活性和平均骨矿物质密度显著高于自体骨移植。实验表明：BMP-7复合骨髓对下颌骨缺损重建作用明显，能够替代自体骨移植。
7BMP-7在正颌外科治疗中的应用
2003年，Patrick等［25］第一次将BMP-7应用于颅颌面外科临床，为1名患者行Le fort I型截骨术和颏部水平截骨颏成形术，为防止术后骨不愈合，以牛I型胶原为载体将BMP-7植入骨间隙，术后29天二期修复时见骨断端形成骨基质，表面光滑，愈合牢固，没有异位骨过度生长，组织切片显示：骨间隙充满新鲜的纤维组织和大量的血管,术后5周Ｘ线见骨愈合良好。术者认为这些作用均源于BMP-7的应用，此后又将此方法应用于13例颌面外科患者，效果良好。
8小结
BMP-7能够诱导有成骨潜能的细胞分化增殖,其强大的骨诱导活性可以弥补自体骨和异体骨移植的缺陷,其成骨诱导能力与BMP-2，BMP-4相当，目前已应用于颅颌面外科的临床。随着BMP-7研究的深入和组织工程技术、生物复合材料技术、纳米技术等先进技术的发展，将使BMP-7 在颅颌面骨缺损修复及其他领域内得到更为广泛的应用。
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[收稿日期]2007-08-10 [修回日期]2007-11-05