疫苗与传染病
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疫苗是人类在医学领域里所取得的最伟大成就之一。在疫苗出现之前，人类在与传染病的搏斗中丧失了无数的生命。印度历史上曾先后发生7次霍乱大流行，共导致3 800多万人死亡。鼠疫曾发生3次世界性大流行，其中6世纪发生的首次大流行持续半个世纪并波及到所有欧洲国家，导致约1亿人死亡。据不完全统计，1918-1919年的“西班牙流感”共导致全球约5 000万人死亡。传染病是人类的头号敌人，一旦暴发常会使整个城市或国家遭受毁灭性的打击，累计死亡人数远远高于在历次战争中死亡人数的总和。
1 牛痘的诞生使天花得以完全被消灭
天花曾使欧洲3亿人丧生。人类利用疫苗预防传染病的历史至少可以追溯到公元10世纪宋朝真宗年间，当时我国已有接种人痘预防天花的记载。17世纪末，英国乡村医生爱德华・琴纳发明了接种牛痘预防天花的方法，标志着人类首次通过有意识地预防接种来控制天花的科学实验获得成功。1977年10月，人类在索马里消灭了最后1例天花病例。1980年，世界卫生大会正式宣布在全世界范围内消灭了天花。
2 传统疫苗可有效控制一系列传染病
过去，疫苗被简单地定义为一种可诱导疾病免疫性的灭活或减毒活致病因子。换言之，传统疫苗包括减毒活疫苗和灭活疫苗。
2.1 减毒活疫苗
狂犬病虽至今仍保持着人类传染病最高病死率的记录――近乎100％，但它始终没有成为一种导致众多人群死亡的疾病，其中疫苗起了决定性的作用。19世纪中叶，法国科学家巴斯德发明了细菌的纯种培养技术以及减毒疫苗的制备技术，并于1885年首次成功地在人体使用减毒狂犬病疫苗，表明人类可用实验室研制的疫苗来预防传染病，使预防接种进入了新纪元。巴斯德也因总结出免疫接种原理和奠定了疫苗制备的理论基础而被誉为“疫苗之父”。
法国科学家Camette和Guerin在1906年从牛体分离到1株结核菌，经过13年在牛胆汁中传递230代，获得1株减毒株，制成的疫苗于1927年上市，即卡介苗。实际上，减毒疫苗就是由通过筛选或采用人工定向变异的方法培养出的毒力显著减弱或基本无毒的活的微生物制成的疫苗。减毒活疫苗接种后，在机体内有一定的生长、繁殖能力，可使机体发生类似隐性感染或轻度感染的反应，但却不产生临床症状，免疫效果强而持久，且用量较小，除刺激机体产生细胞免疫和体液免疫外，尚能产生局部免疫保护作用。然而，减毒活疫苗须在低温条件下保存及运输，有效期相对较短，还存在毒力返祖的风险。麻疹疫苗也是典型的减毒疫苗，于1945年后研制成功，由此使得在儿童中死亡率很高的麻疹发病率和死亡人数迅速下降。
2.2 灭活疫苗
灭活疫苗选用免疫原性强的病原微生物经培养、以物理或化学方法将其灭活后，再经纯化制成。19世纪末，疫苗学领域里已有了3种细菌灭活疫苗即伤寒、鼠疫和霍乱灭活疫苗，这使得急性传染病的肆虐范围进一步缩小。上世纪20年代，巴斯德研究所的Ramon应用化学灭活方法获得白喉和破伤风类毒素并研制成疫苗，这是人类首次用化学灭活方法获得疫苗，是疫苗史中的重要进步之一。
3 更有效地控制传染病已成为疫苗发展方向
传统疫苗的使用为人类预防传染病传播作出了重要贡献。但是，疫菌在生产和使用中存在不安全性。而且有的预防效果也不很理想。
随着人类科学技术的发展，越来越多的新技术运用于疫苗领域。Enders等采用病毒体外细胞培养技术，促进了多种减毒和灭活病毒疫苗的研制。20世纪50年代的3价灭活和3价减毒脊髓灰质炎疫苗为在全球消灭脊髓灰质炎提供了有力武器。科学家们还在鸡胚细胞中培养出减毒的麻疹疫苗、流行性腮腺炎疫苗和风疹疫苗，其中在人二倍体细胞中培养出的Wistar RA27／3株风疹疫苗已在世界范围内获得推荐使用。纯化技术也促进了多个侵袭性细菌荚膜多糖疫苗的研制成功，包括脑膜炎球菌、肺炎球菌和第一代B型流感嗜血杆菌等疫苗。同时，病毒蛋白纯化技术亦促进了血源性乙型肝炎病毒疫苗的研制成功。随着乙肝疫苗的普遍接种，我国儿童乙肝病毒携带率已从10％下降到1％。
3.1 裂解灭活疫苗
裂解灭活疫苗是在灭活疫苗的基础上经裂解(用裂解剂将病毒的结构蛋白如基质蛋白等释放出来，并溶解部分表面糖蛋白)和纯化而得的纯化疫苗。这类疫苗既含有内部抗原、也含有外部抗原，可以全面刺激抗体产生，同时由于去除了类脂质等反应原，不良反应大为减少。流感裂解疫苗的免疫效果及安全性已在国内、外的广泛应用中得到了肯定。
流感由流感病毒引起，是一种具有高度传染性的急性发热性呼吸道疾病。流感病毒是有包膜的分节段RNA病毒，分为甲、乙和丙三型，但只有甲型和乙型病毒能在人类中引起严重疾病。甲型流感病毒根据病毒表面抗原血凝素(hemagdutinim，HA)和神经氨酸酶(neuramindase，NA)的不同可进一步分为不同的亚型，至今已发现了16种HA亚型和9种NA亚型。1918-1919年起源于美国的“西班牙流感”，其病毒类型是H1N1；1957-1958年的亚洲流感流行共导致200万人死亡，该流感的病毒类型为H2N2。当1936年Wison Smith和Thomas Franis分别在禽胚中研制成功两种灭活甲型流感疫苗时，或许他们也没有料到这只是拉开了人类通过研制疫苗同流感斗争的序幕。
现有季节性流感疫苗可分为三类：灭活的全病毒疫苗、裂解疫苗和亚单位疫苗。我国生产的主要是灭活和裂解疫苗。流感裂解疫苗不仅接种后保护效果好，而且临床不良反应小，适合各年龄段人群接种，疫苗的保护率高达81％～92％。接种流感疫苗是目前人类对付流感最有效的手段。由于接种疫苗后人体内产生的抗体水平会随时间的延续而下降，且流感病毒极易通过抗原漂移和抗原转变而不断进化，致使得以逃脱宿主免疫系统的监视，故即使是曾得过流感或接种过流感疫苗、体内已有抗体的人，其对流感病毒的新型变异株也不一定具有免疫力。因此，每年仍需接种当年的“新版”流感疫苗。
眼前自2009年3月起暴发流行的甲型流感是由人流感、禽流感和猪流感病毒的基因片段经融合而成的新型甲型H1N1流感病毒株，人类对其缺乏免疫力，以致造成一波又一波的暴发。美国在2009年9-11月共批准了5个甲型H1N1流感疫苗，其中包括4个肌肉内注射接种的灭活疫苗和1个经鼻腔给药接种的减毒疫苗；欧盟也在2009年9-10月间批准了3个肌肉内注射接种的灭活疫苗，其中包括1个全病毒灭活疫苗和2个灭活裂解疫苗。我国目前普遍应用的是无佐剂灭活裂解疫苗，接种后的阳转率和保护率均超过85％。裂解疫苗的各组分无感染性，不会引起甲型H1N1流感。甲型H1N1流感疫苗的不良反应同既往的季节性流感疫苗相似，包括：
局部不良反应如疼痛，偶见红、肿、瘙痒；全身不良反应如发热、疲劳、乏力、头痛、头晕和恶心，偶见咽喉疼痛、肌肉疼痛、咳嗽、腹痛、关节疼痛、口干和过敏等。不良反应以轻度为主，主要发生在接种后24 h内。同季节性流感疫苗一样，接种甲型H1N1流感疫苗也可能发生罕见的不良反应，如休克和格林-巴利(Guillain-Barre)综合征等神经系统疾病。
3.2 亚单位疫苗
亚单位疫苗是通过化学分解或有控制性的蛋白水解方法使天然蛋白分解，然后提取细菌或病毒的特殊蛋白结构部分，筛选出具有免疫活性的片段制成的疫苗，亚单位疫苗仅含有几种主要表面蛋白，因而能消除许多与抗原诱发无关的抗体，有效减少疫苗的不良反应。不过，早期研制成功的亚单位疫苗的免疫原性较低，需与佐剂合用才能产生良好的免疫效果。而现代蛋白化学丁艺通过使亚单位疫苗与载体蛋白耦联或结合，可极大地改进部分亚单位疫苗的有效性，如B型流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae type B，Hib)荚膜多糖结合疫苗。Hib是儿童呼吸道的主要致病菌，所导致疾病以肺炎为主，2岁以下幼儿的感染率较高。早在上世纪20年代，Pittman就证实Hib多糖荚膜是导致5岁以下婴、幼儿Hib侵袭性感染的基础，并确认了其化学成分为聚核糖磷酸盐(polyfibosylribitol phosphate，PRP)。20世纪70年代研制成第1代PRP多糖非结合型疫苗，但后被证实对＜18月龄幼儿无效，而这一年龄组正是Hib脑膜炎的高危组。1987年，Robbins等将破伤风类毒素蛋白作为载体蛋白，经用化学共价键方法与PRP结合，使T细胞非依靠型多糖抗原PRP转化为T细胞依靠型结合抗原PRP-T，从而在18月龄以下婴、幼儿中产生了持久免疫力。在所有使用Hib结合疫苗的国家中，Hib感染率均显著下降甚至消失。英国的一项研究表明，Hib的发病率甚至在非接种组儿童中也明显下降，即Hib疫苗具有“群体效应”。这一效应是由于疫苗降低了Hib在咽喉部的带菌率，从而降低了该菌的传播所产生的。
3.3 基因工程疫苗
20世纪70年代以后，随着基因工程技术的发展，人们开始利用其来生产疫苗。所谓基因工程疫苗是指，将编码某种病原体抗原(某种蛋白)的基因插入到细菌或真核细胞内染色体的基因组中，利用细菌或细胞生产病原体的抗原(而不是病原体本身)作为疫苗，所以这种疫苗很安全，被称为第二代疫苗。例如，将编码乙肝表面抗原(HBsAg)的基因插入酵母菌基因组中制成的DNA重组乙型肝炎疫苗就属于第二代疫苗，现已全面替代原有的血源性疫苗。目前，我国也已应用基因工程技术成功地研制出脊髓灰质炎、甲型肝炎和乙型肝炎病毒基因工程疫苗。
莱姆病是由博氏疏螺旋体通过蜱咬传染的疾病，属全球性自然免疫源性疾病，已有70多个国家报告该病，且发病区域和发病率呈迅速扩大和上升的趋势，被WHO列为必须加以防治研究的疾病之一。现已发现博氏疏螺旋体外表蛋白OspA具有保护性，但通过培养难以获得足够量的OspA来制成疫苗，故考虑使用重组蛋白合成技术将含有抗原蛋白的基因嵌入一种微生物体内，让后者产生大量抗原蛋白，纯化后制成疫苗。这种微生物可以是大肠杆菌、酵母菌或动物来源的细胞系列。正在研制的莱姆病疫苗采用大肠杆菌生产OspA，人体试验显示可获优异的免疫原性和有效性。
3.4 DNA疫苗
机体对抗原攻击所产生的特异性免疫反应是针对蛋白的，而蛋白是受基因编码的。如果不接种蛋白而直接把其编码信息“告诉”机体，会不会产生免疫反应呢?DNA疫苗技术研究的正是这一类新型疫苗。实际上，DNA被携带在实验室构建的质粒中，质粒是细菌内独立于染色体外的DNA，能在细菌胞浆中独立复制，并具有基因的特性。质粒经各种途径注入体内后，其中含有的DNA能被宿主细胞阅读，并通过宿主细胞蛋白表达系统表达抗原蛋白，从而诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答。由于通过PCR反应可产生大量DNA，不同基因的DNA可同时接种，而抗原的持续表达还可免去疫苗加强接种，这些优点激励研究人员积极探索。DNA疫苗兼有基因工程疫苗的安全性和减毒活疫苗激发机体强免疫反应的性质，同时具有免疫效果持久以及制备简单和价廉等优点，故被称为是第三代疫苗。
1993年，尤尔默(Ulmer)率先将流感病毒高度保守的NP基因插入质粒中，然后注入BALB/C小鼠肌肉中，结果发现可诱导小鼠对流感病毒产生抗体免疫反应和细胞免疫反应。1996年，珀德默(Pertmer)采用基因枪方法将流感病毒DNA疫苗导人小鼠，结果显示其效果比注射法更好。短短数年内，科学家们在小鼠、鸡、猪、猴和黑猩猩等动物中进行了广泛、深入的抗病毒(如HIV、HBV、流感病毒和狂犬病病毒)、抗细菌(如结核分枝杆菌)、抗寄生虫(如疟原虫和血吸虫等)的DNA疫苗的研究，但是研究结果并不尽如人意，这可能与人们对基因免疫的具体机制知之甚少有关。所以，目前对DNA疫苗的研究仍停留在试探性阶段，而未能获得实质性的成果。DNA疫苗前景诱人，但短期内不可能替代传统疫苗，原因包括：1)对基因导入系统、外源基因在体内的表达及调控系统和有效的免疫基因这三个重要技术环节还缺乏有效的解决方法；2)外源基因进入机体后会不会与宿主的基因发生整合，从而产生难以预测的不良后果?另外，进入宿主细胞的DNA的最终去向也不能确定；3)持续的抗原表达所激起的强烈的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)应答可能对机体其它细胞产生杀伤作用或产生免疫耐受现象，最终导致机体的免疫抑制；4)接种DNA后有可能引起机体的免疫功能发生紊乱，产生抗DNA抗体；5)目前进行的实验都是以动物为模型的，应用于人体后是否会出现不良反应.还需经大量及长期的临床考察。
3.5 疫苗给药途径
疫苗的研发进展同样反映在疫苗给药途径方面。人们现已发现，对某些呼吸道、消化道和生殖道感染性疾病的免疫预防，经黏膜给药可能是更有效的给药途径。因此，研制经滴鼻、口服、阴道或直肠栓剂等给药途径的疫苗成为疫苗研发领域的又一热点，具体方法包括采用能感染黏膜内壁细胞的载体、能提高置于黏膜上的抗原免疫应答的佐剂和能黏附于黏膜上的细胞黏膜剂等。
3.6 联合疫苗和治疗性疫苗
至20世纪末，科学家们已研制和推广应用了30多种安全、有效的疫苗，使人类消灭了天花、制伏了霍乱，有效控制了百日咳、白喉、破伤风、乙型脑炎和脊髓灰质炎等多种严重传染病。由于某些人群(如幼儿)需在某个特定时期先后接种多种疫苗，故为方便计划免疫，人们又开始研制了联合疫苗。目前，三联疫苗(如百白破疫苗)已得到广泛使用，六联疫苗也已经问世，七联和八联疫苗正在研制中。除预防性疫苗外，科学家们近年来还在研制治疗性疫苗，如乙肝病毒和幽门螺杆菌的治疗性疫苗等，以期通过免疫接种疫苗产生抗体等免疫应答来攻击已致病的病原体。
4 结语
疫苗发展至今，其定义已有所改变。目前，凡是通过注射或黏膜途径接种后可以诱导针对致病原的特异性抗体和细胞免疫，从而获得保护或消灭这种致病原的蛋白、多糖、核酸、活载体或感染因子都可称为疫苗。可以肯定地说，不会有任何一种其它的医疗措施能像疫苗一样对人类的健康产生如此重要、持久和深远的影响，也不会有任何一种其它的治疗药品能像疫苗一样以极其低廉的代价把某一种疾病从地球上消灭。接种疫苗不仅可保护个体免受传染病病原体的侵袭，并且也能在整个群体中限制病原体的传播，故是目前人类可以彻底控制和主动控制某些传染性疾病的重要法宝。不过，由于难以获得保护性抗原及其有效应答或基因的多变性等原因，某些传染病如疟疾、HIV和结核至今尚缺乏有效的疫苗，而这些疾病仍在严重威胁人类的健康与生命。因此，如同对抗流感一样，人类研究有效、安全的疫苗跟传染病的斗争并未结束。