多种营养素对阿尔茨海默氏病患者认知功能的影响
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目前，我国已步入老龄化社会，老年性痴呆给社会和家庭带来沉重的负担。阿尔茨海默氏病（Alzheimer's disease，AD）是一种与衰老密切相关，以认知功能下降为特征的渐进性脑退行性疾病或综合症，是老年痴呆症的最常见的类型。AD的基本神经退化机制涉及多个相互作用的过程，包括膜变性，异常蛋白沉积（β淀粉样蛋白，Tau蛋白）和线粒体功能障碍，导致β-淀粉样斑块蓄积，神经纤维缠结和突触丢失，最终导致脑萎缩，脑室扩大。持续存在的神经退行性变，特别是突触丢失[1, 2]，导致AD的典型临床特征包括记忆障碍、语言退化以及执行及视觉空间功能障碍。由于AD的病因与发病机制尚不十分清楚，目前尚缺乏确切有效的治疗方法及手段，对于AD的治疗主要是通过调节中枢胆碱能或谷氨酰胺神经递质的干预行为，且只能缓解症状。由于AD的认知障碍与海马和皮质的突触丢失[2]有关，一个可能的治疗策略可能涉及到修复这些突触。研究表明，膜磷脂合成前体如核苷酸尿苷、ω-3多不饱和脂肪酸、胆碱等的协同作用可提高构成大部分突触膜的脑磷脂的水平，以及大脑突触蛋白的水平，同时可诱导突触的形成[3-5]。此外，这些营养素也可使海马树突棘大幅增长[6]，增加新突触前体的形成和替代[7]并提高认知功能[8]。
本研究利用美国国立神经病、语言交流障碍和卒中研究所-老年性痴呆及相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）[9]标准筛选轻度AD的患者进行研究，通过静脉途径给予多营养素12周（这个阶段是自然干预可能会发挥最好效果的阶段），观察AD患者经干预后其认知功能的变化。
1 方法
1.1 实验对象
临床“很可能AD”的诊断标准依据美国国立神经病、语言交流障碍和卒中研究所-老年性痴呆及相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）[9]标准；简易智力状态检查量表（MMSE）[10]得分20-26分，代表轻度AD；近期磁共振成像或计算机断层扫描与AD一致。其他入选标准包括年龄≥50岁；女性绝经＞2年或不孕；目前门诊状况； Hachinski缺血量表[11]评分≤4分；15项老年抑郁量表（GDS）[12]评分≤4分。
排除标准包括可以用神经系统疾病解释的非AD痴呆；以往使用过或在24周内预期需要胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂或拟胆碱能/抗胆碱作用的药物；使用抗抑郁药、镇静剂、安眠药或降脂药物超过3个月；实验前1个月内使用过抗精神病药、抗癫痫药、银杏叶，及维生素B、C或E的摄入量超过建议每日摄入量的200％；实验前6个月内补充脂肪酸；参与其他研究涉及的研究性的产品；过量饮酒或滥用药物；或患者的依从较差。
受试者均来自漯河医学高等专科学校第一附属医院神经内科2010年2月-12月经确诊的轻型AD 患者。告知病人及陪护人员书面知情同意书。
1.2 方法
患者按1：1的比例随机分成2组，实验组接受盐酸多奈哌齐及多种营养素组合[13]（表1）治疗，而对照组只给予盐酸多奈哌齐治疗。盐酸多奈哌齐给药剂量为5 mg/d，口服，1个月后剂量调整为10 mg/d；多种营养素组合按表1剂量混合后加入250ml糖盐水中静脉给入。我们对参与实验的患者进行给药前、12周等2个时间点的认知功能进行测试。主要结果测试包括从实验开始至第24周韦氏记忆量表修订版（WMS-r）的延迟言语记忆测试[14]以及13项修订的阿尔茨海默病评估量表-认知分量表（ADAS-cog）[15]的变化。
1.3 统计学分析
选择实验前、给药12周两个时间点，利用ADAS-cog和WMS-r延迟言语记忆测试对选定的轻度AD患者的认知功能进行评估并记录，观察每个时间点多种营养素组合对轻度AD患者的认知功能的影响。数据采用SPSS 13.0统计学软件处理，进行非参数分析的卡方检验和配对资料的t检验，P < 0.05为差异有显著性，有统计学意义。
2 结果
共有84例轻度AD患者进入本研究，其中患者年龄为65-76岁，平均年龄为68±3.7岁，男女比例为2:1，两组间年龄性别无差异。两组AD患者的体重、血压、血糖水平、血脂水平均无明显差异。韦氏记忆量表修订版（WMS - R）的延迟言语记忆测试是AD早期情景记忆损害的敏感测试方法[16]，而13项修订的阿尔茨海默病评估量表-认知分量表（ADAS-cog），则常作为AD干预研究检测的“金标准”。因此，本研究利用这两种量表对AD患者的认知功能进行评估，并比较两组之间的差异（表2，图1）。在WMS-r延迟言语记忆评分中，大约40％的患者的评分为0（评分范围0-25），鉴于这种偏态分布，我们对该组数据进行了非参数分析的卡方检验，结果表明干预12周后AD患者的WMS-r延迟言语记忆改善率为42.9%，明显高于对照组（P＜0.05）；而WMS-r即时言语记忆未见明显改善（P＞0.05）。这说明给予多种营养素组合12周可改善轻度AD患者的延迟言语记忆。在ADAS-cog评分中，我们发现无论是对照组还是实验组，其ADAS-cog评分未发现明显的差异，随着多种营养素组合使用时间的延长，ADAS-cog评分也无明显的改变。这可能提示多种营养素组合在干预AD患者认知功能的过程中只起着辅助治疗的作用。
WMS-r延迟言语记忆测试评分结果利用非参数分析的卡方检验，13项修订的ADAS-cog评分结果采用配对资料的t检验。
3 讨论
阿尔茨海默氏病（AD）已成为危害人类健康的与年龄相关的疾病之一，其发病机理尚不十分清楚，治疗方法与策略依据各种假说机制及AD患者的临床特征而制定的，目前AD的治疗主要包括胆碱酯酶抑制剂、阻止淀粉样蛋白合成和沉积的药物等等。近年来，有学者提出了基因治疗、干细胞治疗AD的概念[17]。本研究利用韦氏记忆量表对早期AD进行筛查，及时发现AD患者早期认知功能的损害并从营养学角度对AD的发生发展进行干预，以延缓AD的病理生理进程，从而达到延长AD患者期望寿命的目的。我们通过多种营养素组合对轻度AD患者的早期认知功能损害进行干预治疗，利用ADAS-cog和WMS-r延迟言语记忆测试对轻度AD患者的认知功能进行检测，以观察多种营养素组合是否能改善轻度AD患者的认知功能。
我们研究发现随着用药时间的延长，实验组 WMS-r延迟言语记忆评分明显比对照组有所改善（P < 0.05），这说明多种营养素组合可改善轻度AD患者的认知功能。改善AD患者的认知功能损害主要是促进突触膜的形成以修复突触的功能。尽管一些临床前研究已经证明了各种营养素（单一或组合）对AD的病理生理和症状存在潜在的积极的影响，但临床证据较少。此外，这些早期的研究都没有在营养素的功能及共同促进突触发生的基础上选择营养素。一般来说，以往研究营养和认知的联系，一般采用流行病学方法评估饮食或特定营养素与AD或痴呆发病风险之间的潜在的关系，或在这些流行病学研究得出的假设基础上发展试验。有研究表明，某些营养素对已确诊的痴呆或AD患者是有好处的，如B族维生素[19]，EPA[20]和ω- 3脂肪酸[21]。尿苷酸，DHA和胆碱的协同作用，增加脑磷脂和突触蛋白水平和海马树突棘[6]，至少有96％的树突棘是通过突出前神经元前端神经节成为新的突触[7]。本研究使用的多营养素组合提供了磷脂的前体，以及B族维生素（内源性胆碱合成）、维生素C和E、硒、磷脂，从而进一步提高膜的形成、完整性和功能。最新的临床前研究结果表明，在AD病理模型APP/PS1小鼠中，这种特定营养物质组合的混合物比单一营养素更有效地提高了膜结合胆碱受体功能[22]，以及减少β-淀粉样蛋白的产生、斑块沉积、神经退行性病变[23]。
尽管经过12周的干预治疗，本实验所用多种营养素组合可改善轻度AD患者的认知功能，能延缓AD的进程，但不能阻止AD的发展，因此，利用干预手段阻止AD进程的研究还有待进一步的临床实验论证。
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