多酸化合物药物活性研究进展
开篇：润墨网以专业的文秘视角，为您筛选了一篇多酸化合物药物活性研究进展范文，如需获取更多写作素材，在线客服老师一对一协助。欢迎您的阅读与分享！
中图分类号:R914 文献标识码:B文献编号:1671-4954(2010)07-519-03
doi:10.3969/j.issn.1671-4954.2010.07.031
当前国内外对多酸化合物药物活性的研究工作新进展,对多酸化合物在抗艾滋病、抗肿瘤、抗病毒等领域的研究进行了论述,同时对多酸化合物未来的研究方向和趋势作了分析。
多酸化合物,是一类前过渡金属氧阴离子簇,是具有do构型的金属阳离子以氧阴离子为“桥”,通过自组装过程形成的低聚物。同种无机含氧酸根离子缩合而成的缩合物称为同多阴离子,不同无机含氧酸根离子缩合而成的缩合物称为杂多阴离子。在通常情况下,多酸是同多阴离子、杂多阴离子、同多酸、杂多酸及其盐的总称。对于这类物质,一个更形象、意义更明确的名词“多聚氧桥金属氧酸盐”正逐渐被使用,但习惯仍称此类物质为“多酸”。多酸有广泛的用途,除了传统上用于催化、功能材料、相转移等领域,正逐渐延伸至分析化学、临床化学和生物化学等领域。
1971年Raynaud等首次报道了杂多阴离子[SiW12040]4-的抗病毒活性,开创了多酸的药物化学。从20世纪80年代中后期,国内外的多个研究小组进行了多酸的结构修饰工作,并开始多酸抗病毒等的系统研究工作,多酸药物研究进入了一个新的发展时期。本文就近年来多酸在抗艾滋病、抗肿瘤、抗病毒等领域的药物化学进展进行综述。
1 抗艾滋病毒作用
1972年,Michelon等报道了一种钨锑酸盐(HPA-23),后续研究发现其具有广谱抗病毒性。1985年,Dormont等最早发现HPA-23具有抑制艾滋病逆转录酶病毒的作用,在当时抗艾滋病药物很少的情况下,这一发现具有重要的历史意义。由于体外试验中表现出较好效果,HPA-23在法国和美国很快被应用于临床。但临床发现其抗病毒活性低,而且伴随明显肝脏毒性、肾脏毒性和血小板减少等副作用,便终止临床试验。
20世纪80年代中后期,研究人员致力于多酸的结构修饰工作,并用细胞培养的方式,进行不同结构类型多酸抗HIV活性的系统研究,一些有代表性的多酸药物被相继发现。其中Keggin结构钨系杂多化合物具有抗艾滋病病毒活性的作用,日本学者发现的PM-19最为突出,其抗艾滋病病毒活性和细胞毒性等方面的性能远优于HPA-23,PM-19也是第1个能在体外抑制HIV复制的多酸药物。Hill等通过细胞培养的方法也筛选出几个性能优于HPA-23的抗HIV多酸药物。王恩波课题组发现,Keggin结构的钨磷稀土镨盐的杂多蓝配合物,其抗HIV性能高于PM-19。
2002年刘术侠等[1]合成了系列钨系杂多蓝的稀土钐盐,其中Keggin结构钨锗四电子稀土钐盐杂多蓝的抗艾滋病病毒活性作用较强。2004年刘术侠等[2]合成了8种含甘氨酸的钨系杂多蓝,发现了其抗艾滋病毒活性随还原电子数目增多而增加,其中含有甘氨酸的十二钨锗酸四电子杂多蓝有较高的治疗指数(TI206),该类化合物的抗HIV-1活性是在病毒感染早期,通过抑制艾滋病毒在靶细胞表面吸附而发挥作用的。
在机理研究方面,不同的检测技术和实验证明,多酸药物的确是穿过了细胞膜[3,5]。在积累了大量实验数据的基础上,确认了至少有3种多酸对HIV作用的模式:抑制HIV逆转录酶;阻止被感染细胞与未感染细胞融合形成合体细胞;抑制HIV蛋白酶。
2抗肿瘤作用
1974年,Jasmin等报道了HPA-23多酸能够抑制由病毒引起的肿瘤。1987年以Yamase为代表的日本学者开始从事多酸的抗肿瘤研究,并取得了出色的研究成果。迄今为止,发现能够抗肿瘤的多酸主要有同多钼酸盐、Anderson结构多酸以及1∶10和1∶13的系列杂多钨酸盐。王恩波研究组发现,Keggin结构的杂多蓝的抗肿瘤活性优于其母体化合物,而用稀土离子作为多酸的平衡离子时,多酸的抗肿瘤活性会增强。刘景福等发现了系列稀土、过渡金属三元取代的杂多钨酸盐的抗肿瘤作用,并将纳米技术与抗肿瘤多酸结合起来。1999年刘娅等[6]进行了αTi3的抗肿瘤及免疫学效应的研究,通过对小鼠肝癌细胞、Lewis肺癌细胞、S180腹水瘤细胞等的体外抑瘤作用及荷瘤小鼠免疫功能的观察,发现α-Ti3对荷瘤小鼠的瘤重有减轻作用,能增加胸腺细胞自发渗入量及脾细胞对ConA的反应性,促进脾细胞S期DNA的合成。刘术侠等[7]对13钒镍(锰)杂多阴离子的稀土镨盐进行抗肿瘤的研究,发现13钒镍(锰)酸镨在体外对人的结肠癌、肝癌、黑色素瘤、乳腺癌、食道癌、鼻咽癌等均有较强的杀伤作用。王晓红等[8,9]发现了γ-Keggin型双有机金属配合物和茂钛取代的钨酸盐具有抑制人肝癌、宫颈癌、结肠癌作用。
2004年李娟等[10]合成了12-钨硼酸5-氟尿嘧啶盐(WBF),并进行了体外抗肝癌活性和毒性的研究。其IC50值低于阳性对照物5-氟尿嘧啶,且毒性小于阳性对照物5-氟尿嘧啶,为低毒、高效的抗癌物质。2005年李娟等[11]合成了含有鸟氨酸的系列多金属氧酸盐,并发现这些化合物在体外对人体癌细胞Hela、Pc-3m等具有抑制作用。2006年刘霞等[12]合成了含有磺胺的系列多金属氧酸盐,并在人雄激素非依赖性前列腺癌细胞系Pc-3m内对合成的多金属氧酸盐进行了抗肿瘤活性的研究,发现在体外能明显抑制前列腺癌Pc-3m细胞,并呈一定的量效关系,当浓度为100μg/ml时,在体外对细胞没有明显的毒性,又能明显抑制前列腺癌Pc-3m细胞。2007年Li等[10]合成了六种有机锗取代的杂多钨酸盐,并进行了抗S180癌细胞与白血病活性研究,发现有机锗基团的引入能显著提高杂多钨酸盐的抗肿瘤活性,当化合物浓度为53μg/ml时,对两种癌细胞的抑制率均在85%以上。
3 抗病毒作用
多酸的抗病毒研究涉及抗风疹病毒、抗棒状病毒、抗埃巴二氏病毒、抗逆转录病毒、抗单式疱疹病毒、抗黏液病毒、抗流感病毒、抗牛痘病毒、抗狂犬病毒等方面。
王恩波等[14]于1998年开始对杂多酸的抗病毒活性进行研究,研究主要集中在杂多酸和杂多蓝抗流感病毒上。Shibro等[15]发现KnX具有广谱抗病毒活性,对登革热病毒、A型流感病毒、呼吸合胞体病毒、2型流感病毒、犬瘟热病毒及HIV21病毒均有效,且毒性低。2004年刘杰等[16]合成了过渡金属取代型硼稀土杂多蓝,发现稀土元素为Ce的杂多蓝抗流感病毒效果尤为突出,抗病毒活性优于母体杂多酸。
刘术侠等[17]合成了含有金刚烷胺的系列多金属氧酸盐APOM-5、APOM-6、APOM-12和APOM-13,在狗肾细胞内APOM-13对流感病毒A、B均有明显的抑制作用,APOM-12只有在高浓度时对流感病毒A、B有抑制作用。APOM-12和APOM-13对流感病毒感染MDCK细胞病变(CPE)具有明显的抑制作用,且浓度越大抑制作用越明显。2007年Hu等[18]对钛取代的五种杂多酸盐异构体[a-PTi2W10O40]7-进行抗SARS病毒的模拟计算研究。结果表明,此类杂多酸能与影响SARS病毒复制的关键蛋白酶3CLpro形成稳定化合物,从而抑制SARS病毒。
Bi等[19]报道了多酸抑制黄瓜花叶病毒的研究,刘杰等[20]对铌取代型钨硅杂多酸进行抗番茄花叶病毒活性的筛选研究,这些研究为防治植物病毒提供了一个新途径。
此外,多酸还具有抗凝血作用,被开发用作抗风湿药物及用于糖尿病的治疗研究[21]等,这些研究工作拓展了多酸的药物化学发展方向。
4结语
如前所述,多酸的药物化学取得了一系列的研究成果,多酸药物在抗HIV、抗肿瘤和抗病毒等方面具有一定的优势。然而,在动物实验、药物动力学、多酸药物的作用机理等方面的研究工作还很薄弱,缺乏创新的理论研究和临床研究。
未来多酸药物的研究,在合成方面研究的趋势是:向多酸中引入稀土元素;深入进行单缺位、多缺位和混合型多酸的研究;在多酸外界或内界引入有机基团,以增强其生物活性。还应深入进行动物实验、药物动力学实验,从理论上进一步阐述多酸药物的作用机制,解释不同多酸所表现的药物活性与毒性差异,以定量构效关系方法开展间接药物设计研究,以全新药物设计方法和数据库搜寻方法开展直接药物设计研究,推动多酸药物的研究向临床阶段发展,并最终筛选出高效、低毒的多酸新药。
由于多酸结构多样、种类繁多,且结构具有可修饰性,对生物大分子靶物进行识别与作用的分子性质(极性、电位、电荷分布、酸度等)可以改变,药品价廉,合成方法成熟,因而多酸药物的研究具有很大的开发潜力和良好的应用前景。
【参考文献】
[1] 刘术侠,李阳先,韩正波,等.新型稀土 杂多蓝的合成及其抗艾滋病病毒(HIV-1) 活性和毒性研究[J].高等学校化学学报, 2002,23(5):777-782.
[2] 刘术侠,王恩波,翟宏菊,等.含有甘 氨酸的Keggin型杂多蓝的合成和抗艾滋病 毒(HIV-1)活性研究[J].化学学报,2004, 62(2):170-175.
[3] Rhule J T,Hill C L,Judd D A,et al.Polyoxometalates in medicine[J].Chem Rev, 1998,98(1):327-358.
[4] Cholewa M,Leggeg J,Weigold H,et al.The use of a scanning proton microprobe to observe antiHIV drugs within cells[J].Life Sci, 1994,54(21):1607-1612.
[5] Ni L,Greenspan P,Gutman R,et al.Cellular localization of antiviral polyoxometalates in J774 macrophages[J]. Antiviral Res,1996,32(3):141-148.
[6] 刘娅,谢林,刘景福,等.九钨三钛硅酸盐 抗肿瘤作用及其机理研究[J].白求恩医科大 学学报,1999,25(3):241-243.
[7] 刘术侠,刘彦勇,王恩波.13-钒镍(锰)杂 多酸稀土盐的合成及其镨盐抗肿瘤活性的研 究Ⅰ[J].化学学报,1996,54(7):673-678.
[8] Wang X H,Liu J T,Li J X,et al.Synthesis, characterization and in vitro antitumor activity of diorganometallo complexes γKeggin anions[J]. Inorg Chem Commun,2001,4(7):372-374.
[9] Wang X,Liu J,Li J,et al.Synthesis and antitumor activity of cyclopentadienyltitanium substituted polyxotungstate[CoW11O39 (CpTi)]7-(Cp=-η5-C5H5)[J].J Inorg Biochem,2003,94(3):279-284.
[10] 李娟,李静,齐燕飞,等.12-钨硼酸5-氟尿 嘧啶盐的合成及抗癌活性研究[J].高等学校 化学学报,2004,25(6):1010-1012.
[11] Li J,Qi Y F,Li J,et al.Heteropolymolybdate amino acid complexes:synthesis, characterization and biological activity[J].J Coord Chem,2005,57(15):1309-1319.
[12] 刘霞,赵军,冯长根.含有磺胺的多金属氧 酸盐的合成及抑制前列腺癌细胞PC-3M作用 的研究[J].化学学报,2006,64 (19):1988-1992.
[13] Li J X,Tan R X,Li R,et al.Syntheses, properties and biological activity of organogermanium substituted heteropolytungstates[J].Inorg Chem Commun, 2007,10:216-219.
[14] 刘杰,王恩波,彭军,等.铌取代型钨硅杂 多酸盐的合成及抗病毒活性研究[J].高等学 校化学学报,1998,19(7):1029-1031.
[15] Shigeta S,Mori S,Kodama E,et al.Broad spectrum antiRNAvirus activities of titanium and vanadium substituted polyoxotungstates[J]. Antiviral Res,2003,58(3):265-271.
[16] 刘杰,梅文杰,李安兴,等.混合价态钨硼 稀土杂多蓝在MDCK细胞内抑制流感病毒的 活性[J].高等学校化学学报,2004,25 (1):1-6.
[17] 刘术侠,王春玲,于淼,等.含有金刚烷胺 的多金属氧酸盐的合成和抗流感病毒活性 [J].化学学报,2005,63(12):1069-1074.
[18] Hu D,Shao C,Guan W,et al.Studies on the interactions of Ti containing polyoxometalates(POMs)with SARSCoV 3CLpro by molecular modeling[J].J Inorg Biochem,2007,101(1):89-94.
[19] Bi L H,He Q Z,Jia Q,et al.Synthesis, properties and crystal structure of(Gly) 2H4SiW12O40・5H2O[J].J Mol Struct,2001, 597(13):83-91.
[20] 刘杰,潘晓坤,梅文杰,等.铌取代型杂多 钨酸盐的合成及晶体结构[J].中山大学学 报:自然科学版,2001,18(3):220-224.
[21] Nomiya K,Torii H,Hasegawa T,et al.Insulin mimetic effect of a tungstate cluster.Effect of oral administration of homo polyoxotungstates and vanadium substituted polyoxotungstates on bloodglucose level of STZ mice[J].Inorg Biochem,2001,86 (4):657-667.