小儿难治性肾病综合征的治疗新进展

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【中图分类号】R544 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）01-0055-02

难治性肾病综合征（refractory　nephrotic　syndrome，RNS）一般是指原发性肾病综合征中泼尼松治疗8周无效或部分有效、激素依赖或频繁复发者[1]。治疗十分棘手，现将近年来国内外有关难治性肾病的治疗进展综述如下

1　难治性肾病综合征的病理类型

RNS最常见的病理类型为系膜增殖性肾小球肾炎占39.3％，局灶节段性肾小球硬化占29.3％，轻微病变和微小病变占14.3％，其余病理类型少见[2]。

2　RNS治疗

2.1糖皮质激素

2.1.1诱导缓解阶段：　足量泼尼松1.5～2mg/（　kg.d）　，最大剂量60mg/d　，分次口服，　最大剂量60mg　/d，尿蛋白阴转后巩固2周，　一般足量不少于4周，　最长8周。巩固维持阶段：　以原足量两天量的2/3　量，　隔日晨顿服4周，　如尿蛋白持续阴性，　然后每2～4周减量2.5～5mg维持；　至0.5～1mg/kg时维持3个月，　以后每2周减2.5～5mg至停药。疗程9个月为长疗程，多适用于复发者。

2.1.2更换糖皮质激素制剂

对泼尼松疗效较差的病例可换用其他糖皮质激素制剂，如曲安西龙是一种合成的肾上腺皮质激素中效制剂，其作用与强的松基本相同，4mg相当于强的松5mg，但几乎没有滞钠排钾作用。郭立申等[3]采用曲安西龙治疗原发性肾病综合征6l例，总有效率为90％，副作用不明显。

2.1.3甲基泼尼松龙（MP）冲击治疗，　宜在肾脏病理基础上选择适应证。Pena　A等[4]报道了30例激素耐药型肾病患儿，采用MP30mg／（kg.d）冲击疗法，隔日1次，共6次。以后分别为l周1次，共2个月；2周1次，共2个月；1月1次，共2个月。冲击间歇期口服泼尼松2mg／kg，隔日1次。MP冲击疗程完成后泼尼松剂量快速减小为小剂量继续维持6一18个月停药。本方法可使激素敏感的PNS患儿显示了尿蛋白更快转阴的趋势，但治疗期间可能出现感染等不良反应导致不能完成治疗。张焱等[5]对MP冲击治疗难治性肾病病例进行了回顾性分析，认为其疗效与口服泼尼松相比较未见优势，且治疗期间不良反应发生率较高。

2.2　免疫抑制剂

2.2.1　环磷酰胺（CTX）　主要通过对核酸复制的影响而发挥细胞毒作用，　在细胞水平上CTX　属细胞周期非特异性药物，　主要作用于细胞分裂周期S期，　使细胞分裂受阻于G2期之前。对静息期细胞无明显作用，　对增殖旺盛细胞作用较强。药理作用与减少B细胞分泌抗体有关，　还可抑制T细胞介导的非特异性炎症。本药毒副作用为白细胞减少、肝功能损害　，　出血性膀胱炎，远期对性腺的损伤。卢晓芳[6]报道维持量泼尼松1mg/（kg.d）和环磷酰胺冲击治疗RNS疗效显著安全无严重毒副作用。吴文等间断静滴与持续口服环磷酰胺治疗RNS结果表明间断静脉冲击疗法的完全缓解率高于持续口服法，　且副作用小，　而持续口服法的脱发、肝功能异常、白细胞下降、感染等副作用明显增多，　以至于部分患儿不能接受治疗的全过程，相比之下间断冲击疗法可获较好疗效。

2.2.2　环孢素Ａ（CsA）　CsA为一钙调节蛋白抑制剂，通过抑制T淋巴细胞，使之不产生和（或）释放出有致病作用的淋巴因子，从而改善疾病的免疫功能紊乱，改善肾小球滤过膜对蛋白的通透性。近年来对于RNS的治疗有很多方面的研究，结果不尽相同。简珊等对27例RNS给予CsA　联合泼尼松治疗，完全缓解15例（55.6％），部分缓解9例（33.3％），无效3例（11.1％），总有效率88.9％。Shatat　F等报道激素耐药型NS患儿对CsA　的治疗效果明显低于激素依赖型NS。温捷等使用CsA联合激素治疗，CsA　5mg／（kg.d）口服，血浓度维持在100～200μg／L，　可使大部分患儿病情顺利缓解，　总有效率90.9%，但CsA　的血浓度过低起不到治疗作用，　CsA　的剂量过大则副作用明显增加，　减药或停药3～　6个月症状会消失，不良反应包括肝肾毒性、高血压、多毛、牙龈肿胀及中枢神经系统与胃肠道反应等。

2.2.3苯丁酸氮芥（CB）

该药的免疫抑制机理被认为是通过杀伤免疫细胞，　阻止其繁殖而抑制免疫反应。马祖祥等荟萃30　年文献后得出结论，　应用较大剂量CB治疗的有效率（63.63%）与应用较小剂量治疗的有效率（71.43%）之间无明显差别。并且大剂量CB　副作用较大，　推荐应用小剂量CB治疗肾病综合征。

2.2.4霉酚酸酯（MMF）

MMF是真菌性抗生素霉酚酸（MPA）的2-乙基酯类衍生物，体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物MPA。MPA　抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的活性，阻断DNA合成达到免疫抑制的目的。Mendizabal　S等的研究包括了21例激素依赖NS和5例激素耐药NS，结果前者15例达到缓解（其中9例为单用MMF），停药后复发率为47％；后者仅l例达到完全缓解。Barletta等回顾性的分析了14例患有激素依赖型NS或激素耐药型NS的儿童，均为CsA和或激素依赖治疗失效的患儿，　MMF治疗后复发的频率明显下降，研究还证明，MMF可以降低激素和CsA的用量，降低肾毒性。　MMF口服吸收好，20―30　mg／（kg.d），3―6个月为1疗程，副作用少见主要有感染、胃肠道反应，偶有白细胞减少，但价格昂贵，经济条件较差的患者不易接受。

2.2.5　来氟米特 是一种新型的免疫抑制剂，　它可选择性抑制T细胞和B细胞的增殖，　能抑制酪氨酸激酶参与的信号转导途径，从而减轻炎症反应，　直接抑制抗体的产生和分泌，　抑制核转录因子活化。王自良等报道来氟米特对改善儿童RNS具有一定效果。方法：对27例儿童RNS分为激素抵抗型9例，激素依赖型14例，频复发型4例，分别给予来氟米特1mg/kg，１次／d口服，连续3天后改为0.2～0.4　mg／kg，１次/ｄ，泼尼松2mg/（　kg.d）逐渐减至适当剂量维持或停用。结果：治疗前后血白蛋白升高和24　h　尿蛋白降低。治疗病例中部分缓解率25.93%，　完全缓解率44.44%，　总缓解率70.37%，显示来氟米特对RNS有较高的缓解率。其副作用最常见的轻度胃肠不适，　转氨酶轻度升高未发现骨髓抑制状况。李耀武研究结果显示来氟米特联合激素与MMF　联合激素均可用于治疗RNS，且总体效果相似。

2.2.6　他克莫司（Tac）

又称FK506，是一种新开发的较为安全、有效的免疫抑制剂，FK506主要通过干扰钙依赖性信号来和FK结合蛋白结合，降低脯氨酰-顺反异构酶的活性，抑制汰基等效果。它能阻断T细胞的磷酸化，进而抑制T细胞的增殖生长而间接影响B细胞及抗体的生成，最终引起免疫抑制，达到治疗肾小球疾病的目的。黄小英报道对10例激素耐药型肾病患儿使用FK506进行治疗，结果显示7例患儿能够被完全缓解，2例得到部分缓解，显效时间为14～35天。提示FK506可有效的减少蛋白尿，对激素耐药的肾病综合征有明显效果，可完全或部分减轻肾病综合征的症状。10例患儿未发现有明显肝肾功能损害，高血压等严重毒副作用，部分可见呕吐等胃肠道症状。Loeffler等回顾性研究了16　例RNS　患儿应用泼尼松加用Tac　的疗效。平均治疗2　个月后81%的患儿尿蛋白完全缓解，13%部分缓解，总有效率为94%。Choudhry等将41　例激素耐药型肾病综合征患儿随机分为Tac（21例）和CsA（20例）两个治疗组，两药物的初始剂量分别为0.01～0.02　mg/（kg.d）、5～6　mg/（kg.d），疗程12　个月，分别联合小剂量泼尼松隔日口服和依那普利进行疗效对比观察。　研究证实，两组在诱导尿蛋白缓解上无明显差异，但Tac加激素治疗组NS复发率及药物副反应较治疗CsA加激素治疗组明显减少。Tac的副反应表现为不同程度的腹泻、高血糖、高血压、多毛症、牙龈增生等。

2.3　利妥昔单抗（RTX）

RTX是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，其通过特异性结合　B淋巴细胞表面的　CD20　而清除B淋巴细胞，主要作用机制包括：抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用；补体介导的细胞毒性作用；诱导B淋巴细胞的凋亡。体内实验提示RTX可能通过诱导调节性T细胞数目增加或作用增强及T淋巴细胞凋亡而发挥治疗作用。Guigonis等应用RTX联合激素和其他免疫抑制剂治疗严重激素依赖或对激素耐药但对CsA　敏感的22例患儿，开始联合应用RTX时，15例患儿处于缓解期，7例患儿处于活动期；随访时间是6～39个月，结果RTX能够清除所有患儿的外周血B淋巴细胞，86%的患儿可减少原药物且不用增加其他药物维持病情缓解。

2.4　抗凝疗法

肾病时由于某些蛋白质（尤其分子量较小者）由尿中排出，且肝脏代偿性合成蛋白质及脂肪增加，即可引起机体凝血、抗凝、纤溶系统成分紊乱，血小板功能异常，血液粘稠度增加而出现高凝。类固醇激素的使用加重了高凝状态，以至肾病不易缓解，或蛋白尿持续，此非免疫抑制剂等药物可解决，故使用抗凝治疗肾病日益受到重视。常用普通肝素，　近年提倡使用低分子肝素（LMWH）来降低肾病高凝状态、　其是化学解聚或酶解聚生成的肝素片段，生物利用度好，　半衰期长，　副作用小。武建文等研究在开始正规激素治疗的基础上采用抗凝治疗，使用低分子肝素钙皮下注射２周，口服潘生丁３～６个月，能有效缓解患儿的高凝状态，并且对血小板及凝血时间无明显影响。另外抗纤溶药物适用于血栓形成３天内或并发肺栓塞的患者。无论采用抗凝药物还是纤溶剂治疗，以减少肾小球内纤维蛋白相关抗原沉积，均可明显减轻蛋白质，改善肾功能，延缓肾小球硬化的进展。

2.5　高脂血症治疗

高脂血症作为儿童NS活动期的继发表现，　通常很少给予特异药物治疗，　因为大部分原发性NS经激素治疗可迅速缓解，　在NS缓解后，　高脂血症亦继之缓解。但激素耐药时，　NS活动状态持续，　高脂血症可长期存在。随着对高脂血症致肾脏毒性作用和致动脉粥样硬化的认识加深，　激素耐药型肾病综合征患儿高脂血症的治疗受到临床的普遍重视。因儿童NS的特点及药物安全性等诸多原因，　迄今国内降脂药物在儿童应用的报道极少。姚勇等系统观察了8例激素耐药型肾病综合征（SR-NS）　活动期服用降脂药诺衡治疗1个月后，　其血脂质、脂蛋白和肝肾功能的变化，　结果　血脂及脂蛋白水平在用药2周后出现不同程度的变化，　其中甘油三酯明显下降（P

2.6　其他

免疫调节剂适用于常伴有感染的RNS　者，常用于辅助治疗。如左旋咪唑，2.　5　mg/　kg　，隔日用药，需用药数月，此药副作用有流感样症状、胃肠不适、皮疹、中性粒细胞下降等，停约即可恢复。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）　此类药对改善肾小球局部血流动力学，减少尿蛋白，延缓肾小球硬化有良好作用。

参考文献：

[1]　姜新猷，郭怡清，王韵琴.　小儿难治性肾病、血尿专题座谈会纪要[J].中华儿科杂志，　1985，　23（3）：166-168.

[2]　罗艳艳，冯仕品.儿童难治性肾病综合征诊断治疗进展[J].实用医院临床杂志，2009，6（2）：121－123.

[3]　郭立申，骆纯才，康国贵等．曲安西龙治疗原发性肾病综合征疗效观察[J]．中华儿科杂志，2001，39（12）：750．

[4]　张焱，黄建萍，肖慧捷等.甲基泼尼松龙冲击治疗小儿肾病综合征复发疗效观察[J].临床儿科杂志，2007，25（4）：274-277.

[5]　卢晓芳.儿童难治性肾病综合征的诊治研究进展[J].齐齐哈尔医学院学报，2012，33（9）：1195-1198.

[6]　吴文，张雪梅.　间断静滴与持续口服环磷酰胺治疗小儿难治性肾病的对比研究.[J].内蒙古中医药，　2010，9：91-92.