海产β-咔啉生物碱的研究进展
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作者单位:265200山东中医药高等专科学校
1 β-咔啉生物碱
1.1 β-咔啉生物碱的结构特点 咔啉类生物碱是一类结构类似于咔唑的三环化合物,但其侧环还含有一个氮原子。根据氮原子在侧环中位置的不同,人们又将咔啉类生物碱分为α、β、γ等三大类。其中β-咔啉的化学结构如图1所示。人们将具有β-咔啉三环骨架系统共同结构的一类化合物统称为β-咔啉类生物碱。根据β-咔啉的吡啶环饱和程度的不同,人们又常将其分为四氢系列(如THBC, THCA)、二氢系列(如Harmaline, Harmalan)和全芳香性系列(如Harmine, Harman)等三大类。
图1 β-咔啉的化学结构式
全芳香性的β-咔啉三环骨架系统是一种十分有趣的结构,它是一个完全的平面分子,其化学性质主要表现为分子中的两个氮原子的化学活性,它们具有不同的酸碱性,吲哚环上的氮原子呈酸性,吡啶环上的氮原子呈碱性[1];因此,在不同的pH条件下,这类化合物可能有四种存在形式:①)酸性离子;②碱性离子;③两性离子;④中性分子。此外,β-咔啉环上的取代基的性质和位置将影响这类化合物的酸碱特性。
由于一个大π键要形成稳定的共扼,成键电子数要符合4n+2(n为自然数)个,因此吡啶环上的2位氮原子的核外电子中要拿出一个电子来成大π键,还剩下一双孤对电子不参与大π键的共扼,具有提供电子的能力而呈碱性,而9位上的氮原子需拿出2个电子形成大π键,本身己没有未成对电子,没有提供电子的能力,反而在强碱性条件下容易释放出质子而呈酸性,释放出质子后的母核带负电荷,很容易跟带正电荷的烃核结合,这也是9位上进行亲核取代反应的分子机理,正是9位上的质子是如此活泼,在氢谱中位置才出现在十分低场处。
1.2 β-咔啉生物碱的活性研究历史 β-咔啉化合物是广泛分布于自然界的一大类吲哚生物碱[2]。最简单的一种咔啉生物碱是哈尔满碱,它最早是从蘑菇的培养液中分离得到的。从植物骆驼蓬的种子中曾分离得到三种结晶状生物碱,它们是骆驼蓬碱、骆驼蓬灵碱和骆驼酚碱(图2)。骆驼蓬碱可用作兴奋剂,骆驼酚碱是一种麻醉剂和驱虫剂,骆驼蓬灵碱也可以作为兴奋剂,同时还可作为胺氧化酶的抑制剂。
图2
对于β-咔啉生物碱的研究始于最简单的化合物哈尔满碱及其衍生物与苯二氮卓受体的相互作用。研究发现,一些β-咔啉化合物如3-乙氧碳基-β-咔啉具有影响中枢神经系统的活性。尤其是对苯二氮卓受体(Bz)表现出抗痉挛、抗焦虑、抗抑郁、镇静止痛等神经药理学活性。这类药理作用激发了人们对β-咔啉类衍生物的研究及其药理作用的探索。近几年来,研究还发现β-咔啉类衍生物具有抗癌、抗肿瘤、抗血小板聚集、抗病毒、抗寄生虫、抑制磷酸二酷酶等多方面生物活性。如对冠心病有一定疗效的川芎哚、具有抗菌抗肿瘤和HIV逆转录酶抑制作用的Lavendamyein、具有抗氧化作用的Harmalo、具有抗肿瘤活性的骆驼蓬碱等[3]。
1.3 β-咔啉生物碱的分子生物学作用 β-咔啉生物碱的多种多样的生理活性源于它们复杂的分子生物学作用。
1.3.1 与苯并二氮卓受体结合 Braestrup等人用放射性标记的苯并二氮卓受体结合从人的尿液中分离到β-咔啉-3-羧酸乙酯,从而证实这类化合物可与苯并二氮卓受体以较大亲和力结合,并以此为生理基础表现出多种神经生物学活性。以后Allen等人研究了系列β-咔啉类生物碱与苯并二氮卓受体的结合能力,证实3位羧酸乙酯取代表现出最好的苯并二氮卓受体结合活性,3位烷氧基取代次之,3位烷基取代相对较差,但三种基团取代后的苯并二氮卓受体结合活性均远远大于3位没有取代的β-咔啉类生物碱;1位和9位烷基取代可大大削弱β-咔啉-3-羧酸乙酯的结合活性,但9位乙酰基取代例外。
1.3.2 抑制单胺氧化酶(MAO) 亚马逊流域土著居民利用具有致幻活性的植物制备的混合制剂中含有大量的色胺和β-咔啉类生物碱,其中能被MAO降解的DMT(N,N-二甲基色胺)是强烈的致幻剂,而β-咔啉类生物碱是高效可逆的MAO抑制剂,可保护DMT口服不被MAO降解。
1.3.3 抑制CDK β-咔啉类似物是CDK的特异性抑制剂,实验证明抑制活性的大小与β-咔啉的三元环的芳香性和环上取代基的位置密切相关,其中三元环的全芳香性对其抑制活性十分必要,6位的取代可降低其对CDK的抑制活性,1位和7位同时取代显示出良好的CDK抑制活性。
1.3.4 抑制IKK NF-κB(nucleur factor kappa B)的转录引起一系列促炎症因子、黏附因子、生长因子和促凋亡蛋白的表达,IκB是其转录的天然抑制分子,IκB对NF-κB的水解是通过IKK对其磷酸化来激活的,因此IKK的抑制剂有望用于炎症和肿瘤的治疗。Castro等人合成了系列的β-咔啉类生物碱,实验证明它们是IKK的非选择性抑制剂,能抑制IκBα的磷酸化。
1.3.5 抑制血小板衍生生长因子受体激醉 Teller等人发现,β-咔啉类生物碱能显著抑制Swiss3T3纤维原细胞中血小板衍生生长因子引发的其受体的酪氨酸磷酸化,因此有望用于某些肿瘤所引起的血小板衍生生长因子的异常分泌。
1.3.6 抑制拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ 有文献报道,β-咔啉类化合物norharman有抑制ToPoⅠ的作用,Harman有同时抑制ToPoⅠ和ToPoⅡ的作用。
1.3.7 嵌入DNA分子 Xiao等人往全芳香性的β-咔啉环的3位引入DNA靶向性的侧链,证实这些化合物在无细胞体系中能嵌入DNA分子,且这些化合物具有强烈的抗肿瘤活。
1.3.8 诱导肿瘤细胞凋亡 β-咔啉类生物碱在体外作用于肿瘤细胞HepG2能使其出现明显的凋亡形态学特征,并使其DNA产生梯状条带。
1.3.9 引起肿瘤相关基因表达水平发生变化 β-咔啉类生物碱能引起bc-2表达的下调,并促进死亡受体fas的表达,而不引起p53水平的变化,说明β-咔啉类生物碱诱导肿瘤细胞凋亡的作用是不依赖于p53的,因此有可能对临床上50%左右的p53突变或缺失的肿瘤细胞都有作用[4]。
随着陆生资源可研究范围的不断缩小,人们开始将目光投向了拥有丰富资源的海洋。从上世纪60年代起,世界各国便开始了对海洋生物活性物质的研究。 海洋生物由于长期生活在高盐、高压、缺氧、缺少光照的特殊环境中,在其生长和代谢过程中,产生并积累了大量具有特殊化学结构和独特生理活性的物质。过去几十年间,大约6000种海洋天然产物被发现,其中有重要生物活性并已申请专利的新化合物有200多种。β-咔啉化合物作为一类被深入研究的吲哚类生物碱广泛分布于自然界中,其中,有很多就是从海洋资源中提取分离得到的。
Sakai等1986年报道,从冲绳产Halicona属海绵中分离出四种β-咔啉类生物碱Manzamine A、B、C、D,其中A和C是―类罕见且结构十分复杂又特殊的生物碱,并且A具有抗癌活性,对P388白血病的癌细胞有抑制作用,其IC50值为0.07 μg/ml。Romila D等人从海绵(Thorectandra sp.)中分离到一种六环β-咔啉生物碱thorectandramine,它对于NCI提供的60株肿瘤菌株有细胞毒性[5]。1984,Rinehart等人从加勒比海被囊动物Eudistoma olivaceum中分离得到17种化合物,并把它们命名为eudistomin A~Q。此后,其他几个研究小组对Eudistoma进行了大量的分离工作,又陆续从中得到另外19个此类化合物。这类化合物的共同特征便是都含有β-咔啉母核。初步的活性研究表明,这类化合物具有抗肿瘤、抗病毒、抗细菌、抑制磷酸二酯酶等活性。Eudistomin K对多种人肿瘤病毒有体内抗病毒作用,其对P388肿瘤细胞的IC50值可达0.01 mg/L。Eudistomin E对人鼻咽癌KB细胞显示很强的细胞毒性(ED50 = 5.0 μg/L)。从Okinawan被囊动物Eudistoma glaucus中分离到的eudistomidin C(图1)对小鼠白血病L1210细胞显示细胞毒性(IC50 = 0.36 mg/L),另外它还具有钙调素拮抗活性。2001年,Rashid等人从海洋被囊动物Eudistoma giboverdel中分离到的14-甲基eudistomidin C(图1)对LOX、OVCAR-3、COLO-205、MOLT-4四种人肿瘤细胞均显示很强的细胞毒性(IC50 < 1.0 mg/L)。从Okinawan被囊动物Eudistoma glaucus中分离到的eudistomidin B具有对白血病L1210细胞中等强度的活性(IC50 = 3.4 mg/L ) [6]。分离到的吲哚N-甲基化的eudistomidin D对鼠白血病L1210细胞显示一定的细胞毒性(IC50 = 2.4 mg/L )。2001年,Rashid等人从海洋被囊动物Eudistoma giboverdel中分离到的2-甲基eudistomin D和2-甲基eudistomin J(图1)对LOX、OVCAR-3、COLO-205、MOLT-4四种人肿瘤细胞均显示细胞毒性。1994年,Francisco等从拉丁美洲瓜德罗普岛海鞘Lissoclimum fragile中分离报道了eudistomin U(图1),初步生物试验表明其能与DNA结合并有很强的抗菌活性,预计有抗肿瘤活性。董肖椿等对全合成的eudistomin U进行体外初步抗肿瘤活性测试,发现其对P388小鼠白血病肿瘤株具有很好的抑制活性(10-5 mol/L 浓度下抑制率达到92.9%)。此类化合物作为抗肿瘤药物的先导化合物,值得进一步的研究。
图3
综上所述,海洋天然产物是寻找新药的重要资源,也是新药先导化合物的重要资源。海洋β-咔啉生物碱结构复杂多样,其作用机制具有多样性和独特性的特征,这为开发海洋生物碱的药用价值提供了很好的依据和广阔的前景,因此,我们有理由相信,将来会有更多的海洋β-咔啉生物碱被发现并开发成为抗肿瘤药物。
参 考 文 献
[1] 徐任生,叶阳,等.天然产物化学. 科学出版社,2004.
[2] 全国中等卫生学校统编教材《中草药化学》编写组.中草药化学. 江苏科学技术出版杜,1980.
[3] 蒙其淼,梁洁,吴桂凡,陆晖.生物碱类化合物药理作用研究进展,2003,14(11):700-702.
[4] XiaoS, L Lin, W Wang, C Yang, M. Synthesis and biological evaluation of DNA targeting flexible side-chain substituted β-carboline derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001,11 (4): 437-441.
[5] MakiY,Kimoto H,Fujii S,et al. Synthesis of 1-trifluoromethyl-β-carboline derivatives.Journal of Fluorine Chemistry,1989,43(2):189-206.
[6] Iwaki T,Yasuhara A, Sakamoto T. Novel synthetic strategy of carbolines via palladium-catalyzed amination and arylation reaction. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1:Organic and Bio-Organic Chemistry,1999,(11):1505-1510.
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