AKR1B10基因与肿瘤关系的研究进展
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【摘要】akr1b10在肺癌、肝癌、乳腺癌等肿瘤中高表达，促进肿瘤的生长并产生耐药性。通过抑制AKR1B10可以抑制肿瘤的生长，并增加肿瘤对化疗药物的敏感性。
【关键词】AKR1B10 醛糖还原酶；耐药性
【中国分类号】R735.7【文献标识码】A【文章编号】1044-5511（2011）11-0461-01
1 AKR1B10简介
AKR1B10又叫做醛糖还原酶相似蛋白-1（ARL-1），小肠还原酶 (SI reductase) 或醛糖还原酶相关蛋白 (ARP 或hARP) 。它的基因位于7q33，长1376bp，有10个外显子。AKR1B10蛋白分子量为36.02 kDa，有316 氨基酸 。AKR1B10在人的大多数组织并不表达，它主要是在小肠和结肠表达，在于肝脏，前列腺，胸腺，中也有低水平存在，在正常肺脏中还没有被证明表达。但 AKR1B10 在人肝癌，非小细胞肺癌等几种癌中表达，可能通过解毒细胞内的活性羰基促进癌细胞生长。
2 AKR1B10在几种肿瘤的表达
2.1肺癌和口腔癌:AKR1B10在84 ％的鳞状细胞癌和29 ％的肺腺癌过度表达。在这两形式的非小细胞肺癌中，过度表达的AKR1B10与吸烟联系密切。调查结果显示， AKR1B10是一个与吸烟有关的肺癌的潜在的诊断标志物 ，它也许在吸烟致癌的发病机制中发挥重要的作用。Hsu等人使用通过免疫组化和免疫印迹的方法，证明在384例非小细胞肺癌患者中，同一病人的肿瘤组织与正常邻近组织相比较，AKR1B10高表达的，与预后不良相关联，而且和肺癌化疗药物的耐药性有关。
另外还有报道与吸烟有关的口腔鳞状细胞癌患者，AKR1C1、AKR1C3、AKR1B10和细胞色素P450(CYP1A1,CYP1B1)表达显著的增高了5-30倍 ，可能是因为参与了与烟草相关的多环芳烃及其有害代谢产物的清除 。
2.2肝癌:AKR1B10是一种新型的鉴定人肝细胞癌（HCC）的蛋白。 AKR在大鼠肝癌中诱导产生 ，并认为它可能对快速增长的癌细胞产生的有害的代谢产物有至关重要的解毒作用 。大鼠肝癌诱导的一个叫Spot17的蛋白，它与大鼠AKR具有高度同源性，大约29 ％的肝癌过度表达AKR，这其中的约54 ％是过度表达的AKR1B10。
2.3AKR1B10基因沉默对大肠癌细胞的生长抑制作用:异位表达在293T细胞的AKR1B10有促进细胞增殖的作用。用化学合成的siRNA，敲除在大肠癌细胞HCT-8表达的AKR1B10基因。针对编码区的siRNA1，使AKR1B10的表达下调到60％以上，针对3' 端非编码区的siRNA2 ，AKR1B10的表达减少95％以上。AKR1B10使细胞的生长率减少大约50％和抑制将近40％的DNA合成。更重要的是， AKR1B10下调大大降低半固体培养基中细胞灶的形成率和集落的大小，这表明AKR1B10在HCT-8细胞增殖中起着关键作用。AKR1B10下调增强了HCT-8细胞对丙烯醛和丁烯醛的易感性，从而导致细胞迅速肿胀死亡。
2.4乳腺癌:AKR1B10在乳腺癌上皮细胞(RAO-3) 中调节脂肪酸的合成，siRNA介导的AKR1B10基因敲除，增加了ACCA通过泛素化－蛋白酶体通路的降解，并导致ROA-3细胞不饱和脂肪酸的合成减少50％以上。这些数据表明AKR1B10是一种生物合成脂肪酸的新型调节剂，在乳腺癌细胞中是组成细胞膜的一个不可缺少的部分 。
2.5食管癌:Barrett's食管常被认为是一种癌前病变 ，找出其发生发展的诊断标志物，对于临床治疗将是非常有价值的。Western blotting 确认组织蛋白酶D 和AKR1C2、AKR 1B10在化生和不典型增生的食管上皮细胞系中表达增加 。进一步比较从非糜烂性胃食管反流病（ NERD ）、糜烂性胃食管反流病、Barrett食管（BE）和食管腺癌的食管上皮中这些蛋白质表达发现：糜烂性胃食管反流病和Barrett's食管中AKR1B10蛋白表达分别增加了3倍和9倍。
3 AKR1B10上调的潜在原因和分子机制
3.1细胞应激:AKRs是应对原始信号的原始基因。例如AKR1B受渗透应激的影响上调是为了维持渗透压，它的上调受一个丝裂原活化蛋白激酶模块调节的渗透压反应元件的控制，上调的结果是应对下一个应激源的保护性反应。
3.2致癌物质与有毒物质代谢作用及耐药性:AKR1B10对广泛的醛磷脂显示较高的活性，酶动力学研究表明， AKR1B10催化还原脂肪醛和芳香醛很有效率。AKR1B10降低C-5,C-7和C-9磷酸胆碱醛和C-5磷脂酰乙醇胺醛表明，对多种醛强劲的蛋白活性可能在细胞迅速生长中调控氧化应激和细胞凋亡具有重要的意义。此外AKR1B10在小肠和结肠的高表达表明，可能参与了摄入食物脂质过氧化反应产生醛的清除和解毒作用。一些病理条件增加脂质过氧化作用。脂质过氧化作用的产物，例如脂质过氧化氢产物或自由醛（例如HNE与丙烯醛）,都是高反应性的和有毒的 。
AKR1B10在肝癌组织中高表达，增强细胞对含醛基的抗肿瘤药物耐药性，如阿霉素，丝裂霉素。可能是这些药物与AKR1B10底物相似，是含碳酰基的细胞毒性化合物、含醛基的芳香族化合物和脂肪类化合物，AKR1B10对此有强大的还原解毒功能，因此产生耐药性。
3.3核受体信号转导和耐药性 :(1)磷脂醛信号: 磷脂的氧化会产生一些生物活性醛，诱导内皮细胞产生单核细胞趋化因子和提高单核细胞内皮细胞粘附。它们还充当清道夫配体受体，摄取氧化脂蛋白或凋亡细胞，参与磷脂醛代谢的生化途径。虽然磷脂醛显示低毒性，但由于其独特的结构特征，可触发特定的信号通路。典型的磷脂醛通过激活cAMP/R-Ras/PI3K，c-Src蛋白激酶的STAT3和内皮型一氧化氮合酶介导，激活内皮细胞结合单核细胞和增加产生单核细胞趋化因子 ］。但是化学还原的磷脂醛消除了加强单核细胞黏附的作用的能力，所以AKR1B10的还原作用可以调节磷脂醛的生物活性。(2) AKR1B10调控脂肪酸从头合成: AKR1B10在人类乳腺癌细胞中调节长链脂肪酸的合成，脂肪生成增加是癌细胞的一个重要的特点，可能有助于癌症的发生发展。上调生脂酶，如脂肪酸合成酶（FAS）和ACCA已记载在各种癌症，包括乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，肺癌，结肠癌和子宫内膜癌。长链脂肪酸是细胞膜的构成模块和脂质第二信使的前体，在细胞增殖和分裂发挥了关键作用，AKR1B10作为一种脂肪酸从头合成的调节蛋白，提供了一个调控的癌细胞的生长新的目标。(3)视黄酸酸信号转导途径及耐药性:在体外，AKR1B10催化还原全反式视黄醛，9-顺视黄醛，和13-顺视黄醛为相应视黄醇，通过改变视黄酸生物合成过程而参与癌变。在病理条件下，AKR1B10过度表达，大大促进视黄醛到视黄醇的转变，剥夺了视黄酸受体的配体 。由视黄醛脱氢酶催化的视黄醛到视黄酸的转变基本上是不可逆转的，通过AKR1B10将视黄醛变为视黄醇，将阻止这一信号转导通路中不可逆转的步骤，从而抑制视黄酸产生的细胞分化。这提供一个为什么H胡萝卜素和视黄酸用于非小细胞肺癌临床化学预防试验失败的原因。
4 问题与展望
4.1协助溶肿瘤腺病毒的治疗:腺病毒治疗是一个快速发展的领域，在某些胰腺癌中，AKR1B10的高表达，造成了对腺病毒的敏感性显著下降。这就提示我们可以降低胰腺癌中AKR1B10的表达，来提肿瘤对高腺病毒的敏感性，从而提高治疗效果。
4.2降低肿瘤耐药性:通过使用AKR1B1抑制剂、siRNA等方法降低AKR1B10的表达，降低癌细胞对含醛基的抗肿瘤药物（如阿霉素，丝裂霉素）耐药性；又可以影响视黄酸酸信号转导通路，提高H胡萝卜素和视黄酸介导的细胞分化，用于提高视黄酸的化学预防肿瘤发生和治疗作用的可能性。
4.3肿瘤的诊断与预后标志物:AKR1B10在非小细胞肺癌中过表达，被认为是比角蛋白更好的肿瘤标志物。国外也有将AKR1B10作为结肠癌、早期食管癌和肝癌的一个参考诊断标志物。