注射用细辛脑引起过敏性休克1例

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【摘要】 1例2岁患儿， 静脉滴注细辛脑后出现过敏性休克， 提醒临床使用该药时注意不良反应的发生， 特别是儿童用药后严重过敏性反应的发生。

【关键词】 细辛脑；过敏性休克；药品不良反应

细辛脑（asarone）具有祛痰、止咳、平喘作用， 其注射剂型包括细辛脑注射液、注射用细辛脑、细辛脑氯化钠注射液三种， 临床主要用于肺炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴咳嗽、咯痰、喘息等。虽然各厂家生产的细辛脑说明书中其“不良反应”项下的内容均是：“少数人可产生轻微不良反应， 如口干、恶心、头昏、胃不适、心悸及便秘， 罕见休克”， 但其实临床应用后关于细辛脑引起的不良反应报道很多， 对此国家药品不良反应监测中心就曾针对细辛脑的不良反应对公众发出了警戒[1]。本文报告1例儿童使用细辛脑后引起过敏性休克的不良反应， 具体报告如下。

1 病例资料

患儿， 男， 2岁10个月， 因咳嗽和发热（体温波动于37.5～38℃之间）2天， 于2013年12月8日来院就诊， 诊断为急性支气管炎， 行抗病毒、止咳化痰治疗。给患儿顺序静脉滴注利巴韦林注射液0.1 g+0.9%氯化钠注射液100 ml、注射用细辛脑4 mg（晴世格， 山西普德药业有限公司， 批号：20130803）+0.9%氯化钠注射液60 ml。在利巴韦林输液滴注完毕后继续静脉滴注细辛脑注射液约15 ml时， 患儿诉皮肤瘙痒， 继而面色、口唇苍白， 之后神志模糊约5 min。立即停用细辛脑， 并予地塞米松3 mg静脉滴注。查体：体温38.5℃， 呼吸34次/min， 心率198次/min， 呼吸稍急促， 双肺呼吸音粗糙， 可闻及较多痰鸣音， 全身皮肤充血发红， 压之褪色， 肢端凉， 口唇稍发绀， 咽充血， 口腔分泌物多。再次给予异丙嗪15 mg肌内注射、肾上腺素0.5 ml皮下注射、甲泼尼龙150 mg静脉滴注等抗过敏治疗， 给多巴胺45 mg微量泵泵入以改善微循环， 给吸痰保持呼吸道通畅， 给吸氧及心电监护， 给急查心电图、血常规、肝肾功。急诊心电图示：窦性心动过速。约治疗1.5 h后， 患儿心电监测下心率140～155次/min， 呼吸30～38次/min， 体温38℃， 生命体征较前平稳， 神志转清楚， 皮肤充血情况较前减轻， 抢救成功。第2日早晨查视患儿， 患儿无发热， 偶有咳嗽， 无喘息、气促， 神志清楚， 心电监测下心率120～135次/min， 呼吸25～35次/min， 血氧饱和度98%；查体：面色红润， 全身皮肤发红较前明显好转， 肢端温暖， 呼吸平稳， 双肺呼吸音粗糙， 未闻及音， 心率节律整齐， 无早搏， 各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音， 各项生命体征平稳。

2 讨论

从该例患儿的用药、不良反应的表现、说明书和药物相互作用来看， 过敏性休克与利巴韦林的关联性几乎可以排出， 过敏性休克的发生应和细辛脑有关。因为使用细辛脑的时间与不良反应的出现有合理的时间关系， 且利巴韦林与细辛脑也不存在相互作用， 患儿本身的疾病也解释不了过敏性休克发生的原因。

从文献报道来看， 不乏儿童使用细辛脑后出现严重不良反应的报道。国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中[1]， 收到的有关细辛脑注射剂的严重不良反应/事件占12.61%。其中， 儿童病例的情况是：14岁以下的儿童， 占严重病例的65.64%；尤其是6岁以下儿童严重病例较多， 占全部儿童严重病例的83.05%。儿童使用细辛脑后的不良反应主要表现为过敏性休克、过敏样反应、呼吸困难等， 其中儿童出现过敏性休克占细辛脑注射剂过敏性休克报告总数的63.69%。以上数据均说明儿童使用细辛脑容易出现不良反应， 特别是6岁以下的儿童容易出现严重的诸如过敏性休克的不良反应。该患儿年龄低于3岁， 是使用细辛脑容易出现严重不良反应的高风险人群。有文献统计[2]， 细辛脑制剂引起过敏性休克与其均通过静脉给药有一定关系， 多数过敏性休克发生在用药后30 min内。

从药物本身来看， 细辛脑注射剂致过敏性休克的机制尚不清楚， 可能与其成分复杂有关。细辛脑注射剂的主要成分是细辛脑（即提取自天南星科植物石菖蒲的α-细辛醚）， 除此之外， 尚含有β、γ细辛脑及其他多种成份， 药物成分比较复杂。其中α-细辛醚的降解产物为β-细辛脑， 在注射剂的配制、灭菌及放置过程中， β-细辛脑的含量发生改变[3]， 有报道β-细辛脑和过敏反应有关联[4]。另外， 细辛脑虽然是国内唯一的中药单体抗炎性祛痰止咳药， 注射剂是2002年国家地标升国标品种， 按标准检验全部合格， 但由于基础研究工作薄弱， 导致质量标准在项目设置、限度确定、检验方法等方面存在一定缺陷[5]。这也许是细辛脑引起严重不良反应的原因之一。

从药物的辅料来看， 由于细辛脑是挥发性物质， 在水中极微溶[6]， 在生产过程中需要加入助溶剂吐温-80。吐温-80对亲脂性药物有较好的助溶作用， 在制备难溶性药物制剂时， 常用作助溶剂、乳化剂、稳定剂等。随着近年来关于含吐温-80的药物静脉注射剂不良反应报道的不断增多， 以及药理学研究的进展， 发现吐温-80不只是赋形剂， 其还具有一定药理活性[7]， 如急性超敏反应、外周神经毒性、抑制P-糖蛋白活性、内在抗肿瘤效应、肝毒性等， 由此不能完全排除吐温-80与严重不良反应的关联性。因此， 多种复杂成分（助溶剂、降解产物和其他杂质）进入机体后与体内的大分子蛋白、多糖或氨基酸结合， 吸附在组织细胞表面， 形成完全抗原而致机体产生过敏反应[3]。

3 合理用药建议

3. 1 合理选择用药人群 为尽可能减少细辛脑严重不良反应的发生， 医师在应用细辛脑注射剂前需详细询问患者的药物过敏史， 如有过敏史者禁用或慎用该药。用药前应对患者的用药风险进行充分的评估， 鉴于儿童使用细辛脑后容易出现严重不良反应， 6岁以下儿童使用时应严格适应证， 充分评估， 慎用该药， 必要时选择其他更安全的药物。

3. 2 正确的用法用量 虽然不清楚给药方法与不良反应的相关性， 但鉴于说明书的法律地位， 应严格按说明书配制和使用细辛脑， 以保证患者的用药安全和保障医护人员的职业风险。

参考文献

[1] 国家食品药品监督管理总局. 药品不良反应信息通报（第38期）： 警惕细辛脑注射剂的严重过敏反应， 2011.

[2] 武晓玉， 张玉萌， 粟晓东， 等.细辛脑制剂致过敏性休克文献分析.中国药物应用与监测， 2011， 12 （8）：364-365.

[3] 黄亮，陈力， 韩璐， 等.细辛脑注射液118例不良反应文献分析. 中南药学， 2011， 2 （9）：157-160.

[4] 夏旭东， 龚立雄， 夏明， 等. 412例细辛脑注射液ADR/ADE报告分析. 中国药物警戒， 2012， 1（9）：47-51.

[5] 孙春艳， 赵亚萍，郭江红.细辛脑注射剂质量评价与标准现状分析. 中国药品标准， 2012， 3（13）：181-184.

[6] 稽汝运， 张天禄. 药学大辞典. 上海： 上海科学技术出版社， 2006： 996.

[7] 吴毅， 金少鸿. 药用吐温80的药理、药动学及分析方法研究进展. 中国药事， 2008， （22）：717-720.

[收稿日期：2014-05-05]