温阳平喘胶囊抗炎平喘作用的实验研究
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摘要：目的：探求温阳平喘胶囊治疗非急性发作期及缓解期的肾虚寒型支气管哮喘的药理作用特点及机制。方法：小鼠耳肿胀法、大鼠棉球植入法、豚鼠喷雾致喘法、豚鼠离体气管螺旋条法等。结果：温阳平喘胶囊能明显地抑制二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的急性炎症及大鼠棉球肉芽肿的慢性炎症，对延长氯化乙酰胆碱和磷酸组胺等容积混合液所致豚鼠哮喘的潜伏期及松弛组胺引起的豚鼠离体支气管条的收缩有一定作用。结论：温阳平喘胶囊具有明显的抗炎作用及一定的扩张支气管平滑肌的作用。
关键词：支气管哮喘；温阳平喘胶囊；抗炎；平喘
中图分类号：R285.5
文献标识码：A
文章编号：1007―2349(2007)05―0033―02
支气管哮喘(以下简称哮喘)是一种常见的气道非特异慢性炎症性疾病，主要表现为气道上皮损伤破坏、粘膜水肿、增生、支气管平滑肌收缩、微血管充血、气道变窄。抗炎、平喘是支气管哮喘的两大重要治疗方法。温阳平喘胶囊主要用于非急性发作期及缓解期的肾虚寒型支气管哮喘的患者，能改善症状、体征及肺功能，达到减少哮喘的发作甚至长期缓解的目的。为探求其作用特点及机制进行了本制剂的抗炎与平喘作用的药效学研究，现将结果报告如下。
1、材料
1.1动物健康ICR封闭群雄性小鼠，体重25～30g，动物级别：清洁级，合格证编号：0001418；SD大鼠，体重150～210g，动物级别：清洁级，合格证编号：0001351。豚鼠体重200～450g，雌雄兼用。动物级别：普通级，合格编证号：0001801。均由昆明医学院动物科提供。
1.2药品及试剂 温阳平喘胶囊，由昆明市中医医院提供，批号：20010612；阿司匹林，江苏淮阴制药厂，批号：930703―1；地塞米松，天津药业有限公司，批号991116；氨茶碱片，批号990415―2；二甲苯(分析纯)重庆北碚化学试剂厂，批号：20010718；磷酸组胺：上海丽珠东风生物技术有限公司，批号9812200；氯化乙酰胆碱：军事医学科学院药材供应站，批号920418；改良克氏液。
1.3主要仪器电子分析天平(BOSCH)，型号：SAE200，德国；超声雾化器；麦氏浴槽；LMS―2A型二道生理记录仪(成都仪器厂)；恒温箱；玻璃钟罩；秒表；供氧设备。
2、方法与结果
2.1温阳平喘胶囊对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响将100只小鼠随机分为5组，每组20只。分别为：阴性对照组；阿司匹林组(阳性对照，0.30g／kg；温阳平喘胶囊高、中、低剂量组(4.32g／kg、2.16g／kg、1.08g／kg)。以上各组灌胃给药(0.1ml／10g)，每日1次，连续6d(阿司匹林组第5d给药)，末次灌胃给药后60min，将100％二甲苯(0.02ml／只)滴于小鼠右耳前后两面，15min后颈椎脱臼致死，立即沿耳廓基线剪下两耳，用6mm直径打孔器分别在左右耳廓相同部位打孔取材，用电子分析天平分别称重。
每鼠右耳片重量减去左耳片重量即为肿胀度。将阴性对照组与给药组的肿胀度进行统计学处理，并求出抑肿率。
实验结果表明 温阳平喘胶囊高、中、低剂量均能明显抑制二甲苯所致的小鼠耳廓肿胀，与阴性对照组比较差异有显著性意义(P
2.2温阳平喘胶囊对大鼠棉球肉牙肿的影响将60只大鼠随机分为5组，每组12只。分别为：阴性对照组；地塞米松组(阳性对照，0.12mg／kg)；温阳平喘胶囊高、中、低剂量组(3.32g／kg、1.66g／kg、0.83g／kg)。以上各组大鼠灌胃容积为1ml／100g。温阳平喘胶囊给大鼠每日1次，连续灌胃给药15d，于给药第6d，给大鼠腹部消毒、切口，将两个已称重的棉球分别植入两侧腹股沟皮下，为防伤口感染，术后各组大鼠均给予皮下注射庆大霉素(0.2ml／只，每天1次，连续3d)。手术当天地塞米松组给药0.12mg／kg，隔日1次，共5次。术后第10天颈椎脱臼处死，剥离并取出棉球，在70℃烤箱放置2h后用电子分析天平称重，减去原棉球重量为肉芽(干)净重，将各组数据进行统计学处理，并计算抑肿率。
结果表明：温阳平喘胶囊各剂量均能明显抑制大鼠棉球肉芽肿，与阴性对照组比较差异有非常显著性意义(P
2.3温阳平喘胶囊对豚鼠喷雾致喘的影响实验前将所有豚鼠放入容积为4L的玻璃钟罩内，用超声雾化器(气雾颗粒直径为1～5μm)，将2％氯化乙酰胆碱和0.1％磷酸组胺等容积混合液，雾化后喷入玻璃钟罩内，喷雾15s，观察豚鼠引喘潜伏期(即从喷雾开始到哮喘发作、呼吸困难，直至抽搐跌倒的时间)，引喘潜伏期超过120s者可认为不敏感，不予选用。将筛选合格的豚鼠随机分为5组，每组10只。各组分别为阴性对照组，阳性对照组(氨茶碱)，温阳平喘胶囊高、中、低剂量组(低剂量为临床推荐用药剂量豚鼠等效剂量，中、高剂量分别为低剂量的2倍、4倍)。除氨茶碱组外，其余各组均按设定剂量每日给药1次，连续灌胃7d。第8天上午，包括氨茶碱组在内，各组分别灌胃1h后，将豚鼠放入玻璃钟罩内，喷雾15s，观察记录豚鼠给药后引喘潜伏期，引喘潜伏期超过3min以3min计，计算出潜伏期延长百分率，结果进行统计学处理，结果见表3。
注：与阴性对照组比较：P
温阳平喘胶囊高、中、低剂量均能明显延长引喘潜伏期，与阴性对照组比较差异有显著性意义(P
2.4温阳平喘胶囊对豚鼠离体气管螺旋条的影响用铁锤敲击颅后击毙豚鼠，立即腹面正中切开颈部皮肤和皮下组织，分离出气管，自甲状软骨下取出约2cm长气管一段，放入盛有氧饱和浴液的培养皿中仔细剔除气管周围结缔组织后制备成螺旋条。将螺旋条悬吊于盛有改良克氏浴液的麦氏浴槽中(浴液50ml、PH7.2～7.4、浴液温度(37±1)℃，并连续通氧。调节负荷为2g，平衡45min后，加入磷酸组胺使浴液中浓度达2×10-6g／ml，用二道生理记录仪记录等长收缩变化。当达最大收缩值后加入第一个量的受试药，使接触10min并记录等长收缩变化，以10min末时下降的格数作为最大舒张值。洗去含药浴液，重新平衡30min。平衡结束后，重复以上操作，温阳平喘胶囊先后加入的量分别为0.15ml、0.25ml、0.35ml、0. 50ml，使浴液的终浓度分别达到1.2×10-2g／ml、2.0×10-2 g／ml、2.8×10-2g／ml、4.0X 10-2g／ml。氨茶碱先后加入的量
分别为0.05ml、0.10ml、0.20ml、0.40ml，使浴液的终浓度分别达到1.0X10-5g／ml 2.0×10-5g／ml、4.0×10-5g／ml、8.0×10-5g／ml。最后加入与受试药最大量时相等体积的溶剂水(配制受试药溶液所用的水)，以此作为空白对照。每一条气管螺旋条只用于观察一种受试药不同的四种浓度对痉挛收缩气管平滑肌的舒张作用。根据记录结果计算各受试药的抑制率及拮抗系数。
4种不同浓度的温阳平喘胶囊均有明显的松弛磷酸组胺所致离体气管平滑肌痉挛收缩的作用，并呈量效关系，但其拮抗强度低于氨茶碱，结果见表4、5。
3、讨论
20世纪50年代曾认为哮喘是一种气道平滑肌功能异常性疾病，80年代初提出了哮喘的本质是气道高反应性，目前认为：哮喘是多种细胞和细胞成分参与的气道慢性炎症性疾病，抗炎、平喘是目前支气管哮喘重要治疗方法，西药仍首推糖皮质激素，副作用大且尚不能根治，寻找有效的防治药物是临床及药物学家的重要课题。尽管中医药防治哮喘文献很多，表现出广泛的前景和优势，但大多数局限于临床疗效总结及药效验证阶段。结合临床特点，进行归纳整理，同时配合药效学和毒理学研究，不仅可研制出可靠、高效的新药，还对促进中医药理论的发展有着重要的意义。
中医学认为哮喘是由于脏腑亏虚，痰饮留伏，外邪引发所致的本虚标实之证。其主要病机是气逆，主要病理基础是“痰”，与肺、脾、肾密切相关，尤以肾阳虚为根本原因。在“急则治标缓则治本”的基本治则指导下进行辨证论治。温阳平喘胶囊是昆明市中医医院根据张仲景“病痰饮者，当以温药和之”的理论研制并运用多年的院内制剂，温阳补肾调整机体免疫，祛风解痉以降低气道高反应性，标本兼顾，虚实并治。主要适应于非急性发作期及缓解期的肾虚寒型哮喘。方中所选的附子、小白附子、麻黄、细辛、半夏。黄芩、杏仁等药物具有调节机体免疫功能，抗炎，解痉平喘等药理作用。
本实验结果表明该制剂对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的急性炎症模型及大鼠棉球肉芽肿的慢性炎症模型均有明显的抑制作用，对延长氯化乙酰胆碱和磷酸组胺等容积混合液所致豚鼠哮喘的潜伏期及松弛组胺引起的豚鼠离体支气管条的收缩有一定的作用，这与温热药能够增加下丘脑一垂体一肾上腺功能的研究结论相吻合，而对平滑肌的扩张作用与组方中的麻黄所含的麻黄碱药理作用也有关，说明温阳平喘胶囊的作用机制可能主要是通过抗炎从而改善支气管的高反应性。