减少呼吸机相关性肺损伤的新方法
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[摘要] 尽管了解ARDS的发病机制及其各种影响患者预后的演变因素，机械通气支持仍然是治疗ARDS的基础，但是机械通气本身可以通过多种机制共同加重或引起肺部损伤，统称为呼吸机相关性肺损伤（VILI）。随着对ARDS更深入的了解，VILI在设计肺保护性通气策略过程中已经受到重视，目的是减轻VILI和改善预后。本文旨在阐述VILI的病理生理机制，讨论NAVA、体外生命支持、抗细胞因子疗法等新的减轻和治疗VILI的方法，并通过一些实验研究来证实这些观念。
[关键词] 机械通气；呼吸机相关性肺损伤；神经调节辅助通气
[中图分类号] R563.8 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2014）04-0157-04
急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome， ARDS）是指急性发作的低氧性呼吸衰竭，由非心源性肺水肿引起的双侧弥漫性肺泡浸润[1]。超过四十年的深入研究并没有发现治疗ARDS有效的药物存在，机械通气（mechanical ventilation， MV）支持仍然是治疗的基础[2]，但是机械通气本身可以通过多种机制共同加重或引起肺部损伤，统称为呼吸机相关性肺损伤（ventilator-induced lung injury， VILI）[3]。这些机制包括暴露于高通胀的跨肺压力（气压伤）、肺泡过度膨胀（容积伤）、或重复开启和关闭肺泡。除了直接的结构破坏，这些机械力可以触发一系列复杂的炎症介质，使局部和全身性炎症反应传播到非肺器官[4]，导致多个系统器官功能障碍，并最终死亡。
随着对ARDS更深入的了解，VILI在设计肺保护性通气策略过程中已经受到重视，目的是减轻VILI和提高生存率。事实上，只有使用小潮气量（VT）（≤6 mL/kg）通气、足够的呼气末正压（PEEP）、限制气道平台压≤30 cmH2O可以提高ARDS患者生存率[5]。通过提高对VILI机制的认识并制定新的通气策略和治疗干预措施，防止和减轻VILI以改善ARDS患者的预后已经取得了相当大的成果。在此，我们将简要回顾VILI的病理生理机制，并讨论一些新的生理和非生理学的方法，以最大限度地减轻VILI。
1 VILI的病理生理
VILI是指MV引起肺泡过度扩张而发生炎症诱导肺泡通透性增加、肺水肿、肺不张的损伤[3]。VILI的主要力学因素是由于高跨肺压区域肺过度膨胀引起的肺体积变形超过它本身的容积[6]。肺的静息容积越小，对于一个给定的肺体积的张力变化越大。在机械通气过程中，由于塌陷的肺泡扩张力增加，加之肺泡反复的开放和塌陷，因此MV在低肺容积也可能是有害的[7，8]。
VILI是一个动态的过程，研究发现，在VILI中主要是有害刺激对肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞的损伤，其次是炎症介质，肺泡过度充气可以促进细胞的增殖和炎症反应。肺泡细胞在机械力作用下的变形是肺泡细胞膜内分子构象的直接变化，导致下游信使系统激活。MV可以触发一系列复杂的促炎和抗炎介质，可能会导致肺的损伤加重或加快肺功能的恢复[9]。MV诱导的炎症反应认为有两种机制：第一种是直接创伤细胞破坏细胞壁，从而导致细胞因子释放到肺泡腔和全身循环中[10]；第二种机制是力的传导。体外研究表明，大多数肺泡细胞在环状拉伸作用下可产生细胞因子[11]。然而，这些物理作用力的感应机制和其如何转换成细胞内信号在很大程度上都是未知的。Slutsky和Tremblay[12]首先提出应用机械通气的ARDS患者可能通过启动和介导全身炎症反应加速多系统器官功能障碍的发展。ARDS的实验研究和临床试验已经表明，保护性通气策略的应用与血清细胞因子水平的下降[13，14]，减少肺外器官功能障碍[15]，和降低死亡率[5]有关。
2 减轻VILI的新方法
2.1 神经调节辅助通气模式减轻VILI
神经调节辅助通气（neurally adjusted ventilatory assist， NAVA）是通过一个专门设计的鼻胃管记录膈肌电活动（EADI）来控制机械通气，呼吸机上比例系数由临床医生来设置[16]。如果VT低于病人的呼吸需求EADI会本能上调，大于病人的需求则会下调，当辅助水平满足患者的呼吸需求时，即使上调呼吸机的比例系数，VT也将保持相对恒定[17-19]。NAVA按照患者的呼吸需求提供同步呼吸辅助，这可能在增加患者呼吸功能或呼吸肌无力时是特别有效的。在一定程度上，病人的防御机制是有效限制不适宜的肺牵张，NAVA可以通过定制MV方案来改善患者的预后[20，21]。
临床研究已经证明，NAVA可以防止过度肺通气，高效减轻呼吸肌负担，并能改善患者与呼吸机同步性[16， 22]。在NAVA模式下，当肺通气不足时可以反射性地限制VT从而自己调整VT及最大程度的限制VILI，并且这个假设在动物研究中已经进行了测试[19]，证明NAVA与传统低VT肺保护和肺器官功能障碍的方案在肺损伤动物中的作用相似[23，24]。
2.2 测定肺压与个体化的呼气末正压通气
有些人认为肺压是VILI的主要决定因素[25]。肺泡内压静态条件下在吸气末和呼气末近似气道压力。由于胸腔压力的测量是侵入性的，因此常用食管压力（PES）[26]。不相称的机械应力（也就是吸气末高肺压）作用于损伤肺是触发机械传导和VILI的一个关键。应用适当水平的呼气末正压（PEEP）可以减轻不张伤，以防止肺泡在呼气末完全塌陷。Loring及其同事[27]研究在ARDS动物模型中不同程度PEEP对胸壁收缩的影响。第一个实验组，在动物胸壁应用收缩弹性粘结剂，恒定的PEEP（LC组）；另一组应用同样的收缩剂，但PEEP提高保持在呼气末肺压（LCP组）的水平。两实验组均采用相同的通气策略1.5 h后生理盐水肺灌洗，用食管气球测量肺压，在MV中，LC组肺损伤、低氧血症、肺水肿程度比LCP对照组更严重，LC组血液和肺灌洗液炎性细胞因子明显升高，因此，额外PEEP维持肺压可以减轻胸壁紧缩的有害影响。
ARDS患者的一项随机临床试验，设定PEEP保持积极的肺压，食管气球测定（干预组）与设定PEEP根据氧合（对照组）相比，干预组在改善呼吸系统力学、氧合、提高生存率上没有显著优势。这项研究还表明，根据肺压确定一个适当的PEEP水平是可行的。
2.3 体外气体交换
体外生命支持（extracorporeal life support， ECLS）技术，比如体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation， ECMO）或体外CO2去除（extracorporeal CO2 removal， ECCO2R）均可为ARDS的患者提供足够的气体交换[28]。因ECLS技术创伤小，生物相容性强，而且使用更容易、更安全，ECLS的设备在过去十年中有了很大的改进[29，30]。此外，应用ECLS可以方便使用最具保护性的MV（例如，采用VT
Terragni和他的同事[32]评估了当VT
2.4 抗细胞因子疗法
MV可以增加肺内炎症介质的水平，应用炎症介质拮抗剂可以减轻VILI[3]，这在临床前研究中许多潜在作用已经确定，在体外和体内大鼠模型进行损害机械通气后，一些炎症介质（包括TNF-α、IL-6和IL-10）水平增加[13， 34]。
ARDS应用MV模型中，生理盐水肺灌洗后在肺泡中促炎性细胞因子TNF-α显著增加[8]，Imai和他的同事[35]研究用气道抗TNF-α抗体预处理后是否会减轻VILI的程度，灌输低剂量（0.2 mg/kg，6例）和高剂量（1 mg/kg，6例）的多克隆抗TNF-α抗体两个治疗组，与血清IgG抗体对照组（n =6）、生理盐水对照组（n=7）相比较。经过4 h的MV，肺灌洗液TNF-α水平明显高于基线。此外，应用抗TNF-α抗体预处理可以改善气体交换和呼吸系统顺应性，减少白细胞浸润，改善病理结果。但是这些实验结果是通过利用VILI动物模型得出的，迄今为止，抗细胞因子治疗危重病人的临床试验仍旧没有实质性的进展[36，37]。
2.5 热休克反应
体外实验表明，诱导热休克反应预防内毒素介导的细胞凋亡，而在体内它保护动物避免脓毒症、急性呼吸窘迫综合征和缺血再灌注损伤[38]。
热休克反应的一个可能机制是通过热休克蛋白因子结合，防止其从炎症细胞释放[39]。Ribeiro及其同事进行的随机实验对大鼠接受热暴露或假手术治疗机械通气2 h后通过灌洗的细胞因子冲洗后分析，在促炎细胞因子水平MV假治疗较预通气状态下低水平的细胞因子的肺顺应性下降了47%。相反，在假治疗组导致了较小的炎性细胞因子的减少（17%）。核因子κB是一个重要的转录因子，许多炎性细胞因子可使其激活，与脓毒症患者的死亡率相关。最近的研究表明，诱导热休克反应抑制体外培养含有核因子κB的呼吸道上皮细胞[40]，在ARDS患者中热休克蛋白和诱导热休克反应有助于减轻或防止VILI[41]。
3 未来的发展方向与结论
40年来仍然没有具体有效的ARDS药物治疗方案。MV仍然是支持治疗的基础，尽管它本身可能导致进一步的肺损伤。治疗VILI的一个重要的模式转变包括新的疗法，其目的不仅是降低肺内压力或容积，而是防止炎症反应的启动和/或传播（相关作用）的干预措施，NAVA、体外生命支持、抗细胞因子疗法代表着VILI辅助疗法的新方向，以现有的和新的肺保护性通气策略，避免VILI的发展。但在临床前研究许多减轻VILI和改善预后新的治疗方法在随后的人体临床试验尚未成功。总之，正在进行的临床前和临床研究仍在继续，希望能解决产生这一差异的原因，进一步了解MV、肺损伤、危重患者之间的关系，并且这些研究将有助于开发新的方法以改善或减轻VILI的发展。
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（收稿日期：2013-11-15）