硝苯地平治疗早产的临床研究进展
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早产为妊娠满28w至不足37 w间分娩者。应用宫缩抑制剂是治疗早产的主要手段，国内常用硫酸镁和利托君进行治疗，但近年来其疗效受到争议，且不良反应发生率高，而昂贵的药价更是限制了其应用。美国妇产科学院院士范渊达教授于今年在本院授课，介绍硝苯地平在美国早已广泛用于早产防治。然而，国内使用硝苯地平治疗早产却尚处于起步阶段，且无详尽的临床疗效资料。本文将对硝苯地平的临床疗效和安全性进行系统性的介绍，向国内妇产科同行们推广其临床价值。
1 硝苯地平的药理作用
硝苯地平为二氢吡啶类钙拮抗剂，可特异性作用于心肌细胞、冠状动脉以及外周阻力血管的平滑肌细胞，抑制钙离子从细胞内释放，而不改变血浆钙离子浓度，因而临床上广泛用于治疗心绞痛及高血压[1]。近年硝苯地平对早产的治疗作用受到重视，它可作用于子宫平滑肌细胞，选择性地抑制钙内流，从而有效地抑制宫缩。常规剂型的硝苯地平口服吸收迅速、完全。服药后10min即可测出血药浓度，约30min血药浓度达高峰。口服15min起效，1～ 2h作用达高峰，作用持续4～ 8h[2]。自2005年起，规格为即释胶囊10 mg/粒的硝苯地平已作为唯一的安胎药列入WHO基本药物标准名单。
2 硝苯地平防治早产的疗效及安全性
2.1硝苯地平与基础治疗 基础治疗即对患者使用安慰剂治疗或不治疗，作为疗效的阴性对照。Conde-Agudelo等对硝苯地平与基础治疗的安胎疗效进行了系统性的对比分析，硝苯地平对妊娠期平均延长6.3d，但不改变34/37孕周前分娩率、新生儿出生时的孕龄、新生儿出生时的健康状况以及早期子宫收缩的复发率[3]。Derbent等还对硝苯地平用于单胎妊娠和多胎妊娠的早产防治疗效进行研究，对孕周延长有一定作用[4]。可见，硝苯地平具有明显的防治早产疗效，且对胎儿出生的健康状况无不良影响。
2.2硝苯地平与利托君 β-肾上腺素受体激动剂利托君是美国FDA 唯一批准治疗早产的药物，它能降低治疗开始后48h内的分娩率，但这个妊娠期延长对新生儿出生率没有明显的升高作用；此外，对母体也有一定的副作用。Conde-Agudelo等发现硝苯地平与利托君相比，可降低治疗开始后7d内的分娩率，降低34孕周前分娩率、母体不良反应发生率及入住新生儿监护室人数及时长等，并可延长平均出生孕龄0.7w；但在围产儿死亡率等方面两者没有显著性差异[3]。
2.3硝苯地平与硫酸镁 硫酸镁是国内大多数医院的一线用药。然而近年的循证医学证据不支持其使用的有效性，并且发现硫酸镁的使用会增加胎儿和新生儿死亡的风险[5]。对过去20年来5项试验556例受试者进行硝苯地平和硫酸镁治疗早产的疗效进行分析，发现硝苯地平相对于硫酸镁，可降低母体不良反应发生率（23.5% vs 35.6%），并降低入住新生儿监护室人数及时长（37.3% vs 51.9%，减少2.2d）；但在治疗开始后48h内分娩率、34/37孕周前分娩率、出生时的孕龄以及新生儿出生时的健康状况等方面，两者没有明显差异[3]。
3 讨论与展望
子宫的收缩性是由细胞内游离的钙离子浓度决定，硝苯地平选择性作用于L型电压依赖性钙通道，使子宫平滑肌松弛，起到抑制宫缩作用；还可使血管平滑肌松弛，动脉血管扩张，增强新生儿存活能力。近20年来，国内外临床试验关注于硝苯地平与临床常用宫缩抑制剂的疗效对比，以治疗开始后48h/7d内分娩率、34/37孕周前分娩率、延长妊娠的天数以及胎儿不良出生结局的发生率等为疗效考察指标，以新生儿窒息率、围产儿死亡率以及母体不良反应发生率等为安全性评价指标，综合分析硝苯地平疗效和安全性的优劣。但国内大多临床试验并没有进行母婴随访，婴儿智力发展、神经系统发育情况等没有详细的评价，影响硝苯地平疗效和安全性的长期评价结果。
硝苯地平的安胎效果优于β-肾上腺素受体激动剂利托君，与硫酸镁疗效无显著性差异，但不良反应发生率比利托君和硫酸镁小。此外，硝苯地平价格低廉，可口服给药，患者依从性好，因而钙离子通道阻滞剂硝苯地平值得临床推广使用。
参考文献：
[1]杨宝峰.药理学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2008.
[2]Renwick AG， Robertson DR， Macklin B， et al. The pharmacokinetics of oral nifedipine-a population study[J].Br J Clin Pharmacol，1988，25（6）.
[3]Conde-Agudelo A， Romero R， Kusanovic JP. Nifedipine in the management of preterm labor：a systematic review and metaanalysis[J].Am J Obstet Gynecol，2011，204（2）.
[4]Derbent A， Simavli S， Gumus，II， et al. Nifedipine for the treatment of preterm labor in twin and singleton pregnancies[J].Arch Gynecol Obstet，2011，284（4）.
[5]Crowther CA， Hiller JE， Doyle LW. Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour[J].Cochrane Database Syst Rev，2002，4：CD001060.