纳微多药给药系统的设计与研究

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摘要: 化疗是肿瘤等重大疾病的主要治疗手段，但由于肿瘤复杂的发病机制以及耐药性的产生极大地限制了传统单一化疗药物的临床应用.基于联合给药策略的多药给药系统，具有同时装载多种药物和药物释放行为的可控性等特点.主要就纳微多药给药系统的背景以及设计研究现状展开综述，希望为后来的研究给以启发.

关键词: 给药系统；多药；纳米/微米；联合给药

中图分类号:R 319

文献标志码:A文章编号:1672-8513(2012)01-0001-05

Nano/Micro Scale Systems for Multiply Drugs Delivery

WANG Bochu1,CAO Yang1,ZHANG Guangqiu2,WANG Yazhou1,ZHANG Lin1,HAO Shilei1，LOU Deshuai1

（1.College of Bioengineering,Chongqing University,Chongqing 400030,China;2.School of Chemistry and Biotechnology, Yunnan University of Nationalities,Kunming 650031,China）

Abstract: As one of the main cancer therapeutic methods, chemotherapy plays a vital role in clinical practice. However, the traditional chemotherapy drugs and the dosage regimens have lots of limits, such as narrow therapeutic window, lower stability, toxicity, and lack of targeting, due to the metabolism barriers and the physical and chemical properties of these drugs. Combination of multi-drug for chemotherapy has been a consideration strategy in cancer therapy, and the controlled release of multiple drugs could minimize the toxicity, enhance synergy and maximize the efficacy of treatment. This article focuses on the rational design and the current status of multi-drug delivery systems.

Key words: drug delivery systems； multiply drugs； nano/micro scale； drug combinations

目前肿瘤治疗中，化疗依然是最为重要的治疗手段之一，但是由于药物到达肿瘤组织需要经过肝肾代谢、酶解、水解等屏障，以及化疗药物本身理化性质等的影响，使得传统的化疗药物和给药方式存在靶向性差、治疗窗口窄、药物稳定性和活性差、毒性大、病人顺应性差等局限［1］.不仅如此，由于参与肿瘤形成的分子生物学机制具有复杂性和多样性，使得仅仅利用一种化疗药物无法从根本上杀灭肿瘤细胞，而且在该化疗药物的使用过程中会使肿瘤细胞很快产生多药耐药性［2-3］.因此，如何能克服传统给药系统的缺点一直以来都是科学家致力研究的重点和难度.

近几十年来，纳米技术在医药领域的应用被全球的学者广泛关注.特别是纳米给药系统的发展显示出巨大的研究前景和应用潜力.纳米给药系统是指药物与药用材料一起形成的粒径为1~1000nm的纳米级药物输送系统［4］.纳米尺度范围的药物输送系统及其所用的材料，具有不同于宏观尺度以及分子原子尺度的独特的性质，例如：量子尺寸效应、表面效应、小尺寸效应以及宏观量子隧道效应.这些独特的性质为功能化纳米载药系统的构建以及实现靶向给药，影像诊断以及个性化治疗提供了有利的条件.

另一方面，将多种具有不同阻断肿瘤形成机制的药物联用已经成为化疗方案设计中的重要策略和共识［2, 5- 6］.而且多药给药系统可以针对肿瘤细胞产生的多药耐药性，以及肿瘤细胞不同生长周期进行分阶段、时序性、差异性释放药物，抑制或杀死肿瘤细胞的增殖［7-8］.例如将贝伐单抗分别与5-氟尿嘧啶、卡铂、紫杉醇等联用治疗转移性结肠癌、非小细胞型肺癌和转移性乳腺癌，其对肿瘤细胞的杀伤作用明显高于上述化疗药物的单独使用［6］.进一步研究表明将多烯紫杉醇（Doc）与抗癌药物ST1481联用时，合适的给药时序不仅能进一步增强到2种药物联用的细胞毒性，而且能改善Doc的多药耐药性.因而，基于纳微层次的、新型功能化多药给药系统的构建，对于恶性肿瘤等疾病的联合治疗以及个性化治疗等方面具有极其重要的意义和应用前景.

1 多药给药系统的设计

多药给药系统是将多种药物同时装载在同一个给药系统中，在不同药物传递阶段，根据病灶部位的独特生理环境，针对病灶部位的不同作用靶点，时空性控制药物的释放行为.药物的装载方式以及载体材料的性质是控制药物的释放行为的主要因素.

不同的药物装载方式会形成不同的药物释放行为.目前，实现药物的装载方式主要有物理吸附、物理包封、化学偶联等（见表1）［9］.物理吸附过程中，药物主要通过静电等物理作用吸附在载体表面，当载药系统在释放介质时，药物很快从载体表面释放，易引起药物的突释现象.在物理包封过程中，载体的交联程度是影响药物释放的关键因素之一.如表1所示的交联度不同的载药微球，药物的释放行为有所差异，表现在交联度高的微球载体更能有效地延缓药物的释放.而对于同时利用支架和微球装载药物的复合载药系统而言，药物的释放呈明显的脉冲式释放曲线，其原因可能是载药微球从载药系统中释放后，其中的药物还需经过从微球中再释放的过程.聚合物-药物耦合物是目前研究最多的联合给药方式之一.药物的释放主要受环境中某些蛋白酶等的影响.通过水解药物与聚合物间的化学键，实现药物的持续性释放.由于癌症等病灶部位独特的生理环境，可以应用环境敏感性材料装载药物，实现药物的控制释放.

在多药给药系统中，可以应用不同的装载方式将药物装载在同一个载药系统中，（以信号因子为例，见图1）［10］.目前，在多药给药系统中，有3种基本的药物装载方式.一种是药物直接装载在系统中（图1a）,这种药物装载方式最简单，在载体系统定型前将药物与载体材料混合.但是缺点是药物在装载过程中容易损失，药效有可能会失活，药物的释放过程不易控制等.另一种载药方式是将药物分别装载在载体系统和微球系统中，包含药物的微球载体以化学交联的方式结合在载体系统（图1b）,可以通过调节药物装载或微球载体的化学交联度控制多药给药系统的释放行为［11］.微球载体在体内，可以防止蛋白类药物在药物传递过程中的损失及失活，因而在多药给药系统的设计中，通常会使用包含药物的微球载体代替传统的药物溶液，进行药物传递.第3种载药方式是将不同药物分别包裹于不同的微球中，随后将这些微球装载在同一给药系统中.由于不同药物从微球中释放的速度有所差异，表现为多药给药系统中，不同药物的差异性释放（图1c）.药物的释放行为可以通过调节微球制备过程中的参数来控制，例如微球与载药系统的交联度以及微球载体的降解度等.可以根据不同疾病的发病机制或病灶部位独特的生理环境，设计多药给药系统中药物的装载行为，以达到预期的给药方式和药物传递行为.这些拥有不同释放行为的药物，可以相互协同，发挥增效作用，提高给药系统的疗效.常见的有3种多药系统释放行为：同时释药、程序性释药、时空释放,可根据多药系统中，不同的药物的作用靶点和机制的不同，而精确设计.

2 多药给药系统的研究现状

近年来，以脂质体、聚合物纳/微球、碳纳米管、树状聚合物、量子点、自组装胶束、聚合物纳微纤维、聚合物-药物轭和物等［2, 12-13］为代表的纳微载体给药系统不仅能改善化疗药物的理化性质（溶解性、稳定性、毒性）、缓释特性，而且由于在肿瘤组织中的渗透滞留效应，增强了其在肿瘤治疗中的被动靶向性.不仅如此，采用新型的聚合物材料、药物装载方式以及对纳、微粒的表面修饰，能使得纳微载体具有环境敏感（如pH敏感、温度敏感、磁敏感等）和特异识别肿瘤细胞的特性，从而给予这类纳微载体主动靶向性和药物释放可控性［14-17］.可以实现药物的靶向释放，进而达到减小对正常细胞组织的毒副作用，并提高药物的治疗效果.得益于纳/微技术的快速发展，目前已有多种方法制备具有纳/微尺度（50nm~10μm）的载药纳微载体.如微乳法、复乳法、有机相分离法、超临界抗溶剂法、喷雾干燥法、静电纺丝、自组装等物理和化学的方法［12, 18-21］.

以核壳结构为代表的多药载药系统是目前研究较多的药物传递系统.其最大的优点在于同时保持了壳材料和核材料的各自最大优势，同时可以实现药物的靶向定位和控制释放，有效地发挥不同药物间的协同作用，提高药物的生物利用度，降低了毒副作用，最大限度地提高了药物的疗效.包载阿霉素和紫杉醇的核壳型载药纳米颗粒已用于恶性肿瘤的临床治疗.对于如何实现包载药物的差异性、时序性释放，国内外许多研究小组已进行了有益的探索.Sengupta等构建了一种新型药物系统“Nanocell”［8］. 抗肿瘤药物阿霉素与聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)共价结合，构成核心层；外层则是包含有抗血管生成药物考布他汀脂质层.这一系统可以程序性控制药物的释放行为.在药物系统的传递过程中，以物理作用结合的考布他汀首先释放，抑制肿瘤组织的血管生成，切断肿瘤增殖生长所需的养料；核心药物阿霉素随后释放，发挥抗肿瘤活性，杀死肿瘤细胞.在此基础上，Ho等用聚乙二醇修饰的聚乳酸与紫杉醇共价偶联，将考布他汀物理包封于多药系统的外壳中，亦可实现药物的差异性释放［22］，研究还发现这一多药系统可以抑制肿瘤在肝脏部位的转移.为进一步提高多药给药系统在体内的靶向识别能力，北京大学张强等对多药系统的表面进行αvβ3 整合素靶向多肽 (RGD)修饰.结果表明，药物系统经RGD修饰后，可以显著地提高在肿瘤部位富集，同时提高肿瘤动物的存活率［23］.以上的研究发现，多药系统中，药物的释放顺序与药物的装载方式有关，即物理作用结合的药物的释放往往要快于化学作用结合.此外，本课题组利用电喷技术制备核壳结构的多药给药系统，通过控制药物的装载位置亦可实现药物的差异性释放［24-25］.

3 结论

以纳米技术为代表的新兴技术的蓬勃发展，促进了包括新医药、新材料等领域的发展，这其中包括了药物的载药传递系统.然而以艾滋病、恶性肿瘤为代表的一些重大疾病的临床治疗上，仍存在一些如药物的疗效较低、药物对正常组织有毒副作用以及靶细胞产生耐药性等问题，因而，亟需设计和构建一类有别于传统给药方式的新型药物给药系统，以弥补原有药物载体的不足.另外，由于肿瘤等疾病的发病机制复杂多样，且易产生耐药性，限制了单一药物的化学治疗.基于此，基于联合给药策略的多药给药系统逐渐被人们所关注.联合给药策略主要是实现2种或多种药物同时装载给药或联合不同的治疗手段（如化疗和放疗），以达到增强药物的疗效、降低疾病治疗的副作用、消除靶细胞的耐药性等目的［26］.除此以外，近年来新出现的多功能载体的出现，将显影剂与治疗药物一同装载在载体系统中，可以即时观察病灶部位的变化，方便对药物的给药时间和剂量的控制，更加智能和个性化，是今后一段时间的一大发展趋势.

参考文献:

［1］CALDORERA-MOORE M, PEPPAS N A.Micro- and nanotechnologies for intelligent and responsive biomaterial-based medical systems［J］.Advanced Drug Delivery Reviews,2009, 61 (15): 1391-1401.

［2］PEER D, KARP J M, HONG S, et al. Nanocarriers as an emerging platform for cancer therapy［J］.Nature Nanotechnology,2007,2 (12): 751-760.

［3］MAEDA H, BHARATE G Y, DARUWALLA J. Polymeric drugs for efficient tumor-targeted drug delivery based on EPR-effect［J］.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2009,71 (3):409-419.

［4］SHI J, VOTRUBA A R, FAROKHZAD O C, et al.Nanotechnology in drug delivery and tissue engineering: From Discovery to Applications［J］.Nano Letters, 2010,10 (9):3 223-3 230.

［5］BROXTERMAN H J, GEORGOPAPADAKOU N H. Anticancer therapeutics: “addictive” targets, multi-targeted drugs, new drug combinations［J］.Drug Resistance Updates, 2005, 8 (4): 183-197.

［6］GRECO F, VICENT M J. Combination therapy: opportunities and challenges for polymer-drug conjugates as anticancer nanomedicines［J］.Advanced Drug Delivery Reviews,2009, 61 (13): 1 203-1 213.

［7］ZHU Shiguo, LEE D A, LI Shulin. IL-12 and IL-27 sequential gene therapy via intramuscular electroporation delivery for eliminating distal aggressive tumors［J］.The Journal of Immunology, 2010, 184(5)： 2 348-2 354.

［8］SENGUPTA S, EAVARONE D, CAPILA I, et al. Temporal targeting of tumour cells and neovasculature with a nanoscale delivery system［J］.Nature ,2005,436:568-572.

［9］CHEN Faming, ZHANG Min, WU Zhifen. Toward delivery of multiple growth factors in tissue engineering［J］.Biomaterials, 2010,31 (24):6279-6308.

［10］ANITUA E, SNCHEZB M, NURDEN A T, et al. New insights into and novel applications of release technology for periodontal reconstructive therapies［J］.Trends in Biotechnology ,2010,24 (5): 227-234.

［11］HOLLAND T A, TABATA Y, MIKOS A G. Dual growth factor delivery from degradable oligo(poly(ethylene glycol) fumarate) hydrogel scaffolds for cartilage tissue engineering［J］. Journal of Controlled Release , 2005,101 (1/2/3):111-125.

［12］Qiao W L,Wang B C, Wang Y Z, et al. Cancer therapy based on Nanomaterials and Nanocarrier systems［J］.Journal of Nanomaterials , 2010:1-9.

［13］VICENT M J, GRECO F, PAUL A, et al. Polymer therapeutics designed for a combination therapy of hormone-dependent cancer［J］.Angewandte Chemie International Edition , 2005,44 (26):4 061-4 066.

［14］CHEN Libo, ZHANG Feng, WANG Changchun. Rational synthesis of magnetic thermosensitive microcontainers as targeting drug carriers［J］. Small, 2009, 5 (5):621-628.

［15］XIONG Dean, HE Zengping, AN Yingli, et al. Temperature-responsive multilayered micelles formed from the complexation of PNIPAM-b-P4VP block-copolymer and PS-b-PAA core-shell micelles［J］.Polymer,2008,49 (10):2 548-2 552.

［16］ZHOU Zhuxian, SHEN Youqing, TANG Jianbin, et al. Charge-reversal drug conjugate for targeted cancer cell nuclear drug delivery［J］.Advanced Functional Materials, 2009, 19 (22):3 580-3 589.

［17］AI H, FLASK C, WEINBERG B, et al. Magnetite-loaded polymeric micelles as novel magnetic resonance probe［J］. Advanced Materials , 2005,17 (16):1949-1952.

［18］KIM B S, OH J M, KIM K S, et al. BSA-FITC-loaded microcapsules for in vivo delivery［J］.Biomaterials , 2009,30 (5): 902-909.

［19］YANG Ye, LI Xiaohong, QI Mingbo, et al. Release pattern and structural integrity of lysozyme encapsulated in core-sheath structured poly (D,L-lactide) ultrafine fibers prepared by emulsion electrospinning［J］.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2008, 69 (1):106-116.

［20］LOSCERTALES I G, BARRERO A, GUERRERO I, et al. Micro/nano encapsutation via electrified coaxial liquid jets［J］. Science, 2002, 295 (5560):1 695-1 698.

［21］CHAKRABORTY S, LIAO I C, ADLER A, et al. Electrohydrodynamics: A facile technique to fabricate drug delivery systems［J］.Advanced Drug Delivery Reviews, 2009,61 (12): 1 043-1 054.

［22］WANG Zhe,HO P C.A nanocapsular combinatorial sequential drug delivery system for antiangiogenesis and anticancer activities［J］.Biomaterials, 2010,31 (27):7115-7123.

［23］WANG Yiguang, YANG Tingyuan, WANG Xun, et al. Materializing sequential killing of tumor vasculature and tumor cells via targeted polymeric micelle system［J］.Journal of Controlled Release, 2011,149(3): 299-306.

［24］ZHANG Yiqiong,WANG Bochu, WANG Yazhou, et al. A Novel hypurgia for cancer chemotherapy: programmablJe release of antineoplastics and cytothesis agents from core-shell micro-/nano-particles［J］.Medical Hypotheses, 2011, 78 (2):201-203.

［25］WANG Yazhou, WANG Bochu, QIAO Weili, et al. A novel controlled release drug delivery system for multiple drugs based on electrospun nanofibers containing nanoparticles［J］.Journal of Pharmaceutical Sciences, 2010,99 (12):4 805-4 811.

［26］LANE D.Designer combination therapy for cancer［J］.Nature Biotechnology,2006（24）:163-164.