PI3K阻滞剂LY294002治疗裸鼠皮下种植胰腺癌
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[摘要]目的探讨促癌信号通路pi3k阻滞剂ly294002治疗胰腺癌的可行性。方法常规培养传代胰腺癌PANC1细胞系,以3×107每支皮下注射与3周龄BALB/C裸鼠腋下皮下,待成瘤后,分别采用10μmol/L、20μmol/L、40μmol/L LY294002及PBS注射入瘤体,观察肿瘤体积变化,进行统计学分析。结果 种植肿瘤成功后,不同计量的LY294002可抑制生长,以20μmol/L效果最明显(p
[关键词] LY294002;胰腺癌;治疗
[中图分类号] R735.9 [文章标识码]A[文章编号]
胰腺癌是一种恶性程度高、预后极差的肿瘤,全世界每年约有l8.5万人被确诊胰腺癌。因其起病隐袭,早期症状不典型,确诊时常已属晚期,首选治疗方法为手术切除,但预后也很凶险,平均生存期仅为4-6个月[1]。为此仍需探讨和研究胰腺癌临床治疗药物,本文旨在研究裸鼠皮下成瘤后磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)通路抑制剂LY294002对其的抑制情况。
1 材料和方法
1.1 材料
DMEM、胰蛋白酶为美国Gibco 公司产品,胎牛血清为北京元亨圣马生物技术研究所产品,LY294002 为美国sigma 公司产品。人胰腺癌细胞标准株PANC1为我院消化内科实验室保存并提供。健康纯种SPF级BALB/C 6周龄裸鼠24只,购自上海药物研究所实验中心。
1.2 细胞
复苏的PACN1细胞培养于10%胎牛血清的DMEM培养液中,5%CO237摄氏度培养箱单层培养传代,取指数生长期细胞,肽盼兰染色95%以上存活细胞进行实验。
1. 3 裸鼠皮下种植瘤模型实验
常规胰蛋白酶消化PANC1细胞,计数1×1010/L,0.2 mL (5×106)注射于24只3周龄裸鼠颈部皮下。种植瘤生长10天后,随机分为4组,每组各6只。分别为: PBS对照组、10μmol/L、20μmol/L、40μmol/L LY294002治疗组。治疗组在肿瘤长径注射点处多方向瘤内注射,对照组注射等量的和PBS. 每周1 次,共3次。记录肿瘤生长情况。
1.4统计学处理
实验数据以均数±标准差(mean±SD)表示,组内显著性检验采用t检验,采用SPSS16.0软件实施统计。
2 结果
2.1 成瘤情况
经检测活性后的PACN1细胞皮下注射裸鼠后10天100%成瘤,裸鼠无死亡,用游标卡尺测量肿瘤的长、短径,按公式肿瘤体积=长径×短径2×0.4计算肿瘤的体积,瘤体平均体积120mm3。
2.2 LY294002对肿瘤体积增长速度的影响瘤体内直接注射不同浓度LY294002,记录肿瘤的体积,结果治疗组和对照组的肿瘤体积均有增加,治疗组比PBS对照组肿瘤增幅明显减少(P
3 讨论
PI3K是生长因子受体超家族信号转导途径中的一个关键分子,在促进细胞生长、抑制细胞凋亡、维持细胞生存等机制中具有重要作用[2]。目前,已发现P I3K表达上调与多种肿瘤组织的生长、增殖密切相关,然而至今很少有对体内的肿瘤进行以PI3K为靶点的治疗研究[3-4]。由于体内生理环境的复杂性,体外的结果并不能代替体内的现象,为此有必要开展体内研究,为临床治疗提供必要的实验依据。因而,本研究采用PI3K特异性抑制剂LY294002对原位生长的移植肿瘤模型进行注射,来评价PI3K作为肿瘤治疗靶点的效果。
本实验结果显示,在体内模型中,与对照组相比,这种方法可以明显抑制原位肿瘤的生长,以20μmol/L效果最明显,这也验证了此方法的量效结果的科学性。因此,这一结果将为临床肿瘤的治疗提供新的策略。
参考文献
[1] K. Pliarchopoulou, D. Pectasides. Pancreatic cancer: Current and future treatment strategies[J]. Cancer Treatment Reviews ,2009,35: 431-436.
[2] Cantleyl C. The phosphoinositide 3-kinase pathway[J]. Science, 2002, 296 (5573): 1655-1657.
[3] Zinggg D, R Iesterer, Fabbto, et al. Differential activation of the phosphatidylinositol 3-kinase /Akt survival pathway by ionizing radiation in tumor and primary endothelial cells[J]. Cancer Res, 2004, 64 (15): 5398-5406.
[4] Leenders F, M Pert K, Schmiedeknecht A. PKN3 is required form alignant p rostate cell growth downstream of activated PI3-kinase[J]. EMBO J, 2004, 23 (16): 3303-3313.