糖尿病血管病变机制探讨

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摘要：糖尿病血管病变是糖尿病致死致残的主要原因之一，其发病机制尚未完全清楚，目前认为主要与多元醇通路活跃、氧化应激增强、蛋白质非酶糖基化、内皮细胞损伤、蛋白激酶C通路激活等有关。

关键词：氧化应激多元醇通路非酶糖基化PKC内皮细胞损伤

【中图分类号】R-0 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2013）09-0082-01

糖尿病血管病变是糖尿病的主要并发症，其大血管病变性质为动脉粥样硬化（atherosclerosis AS），主要累及主动脉、冠状动脉等大血管，而糖尿病的微血管病变是糖尿病特有的慢性血管并发症，主要表现为视网膜，肾等微血管病变。

1糖尿病血管病变机制

1.1多元醇通路活跃。在高糖状态下，醛糖还原酶（AR活性增加，多元醇代谢活跃，使多种组织细胞内山梨醇、果糖过度堆积，细胞内渗透压升高，细胞水肿，可产生下列变化，首先，细胞因渗透压增高而发生功能异常；其次，细胞内渗透压增高使肌醇的摄人量代偿性减少，肌醇是合成磷脂肌醇的原料，后者经磷脂酶C催化生成DAG和三磷酸肌醇（IP3）。二者分别构成DAG-PKC和IP3-Ca2+信号转导途径。因此，多元醇途径活性增强可影响细胞的信号转导，导致诸如Na+K+-ATP酶活性降低等异常变化。这些改变促使糖尿病微血管并发症的发生和发展[7]。

1.2氧化应激增强。Brownlee[1]提出，高血糖导致内皮细胞线粒体生成超氧阴离子（O-2）增多是糖尿病血管病变发病机制中的关键因素。O-2生成增多可引起多元醇通路的激活、糖基化终末产物（AGEs）的形成、蛋白激酶C（PKC）途径及氨基己糖途径的激活，引起细胞功能紊乱，参与糖尿病血管病变的发生。DNA损伤片段特异性激活细胞核中的DNA修复酶——多聚（ADP-核酸）聚合酶（PARP）[2]。PARP的激活使细胞内NAD+耗尽、糖酵解速率减慢、电子传递受阻、ATP缺乏，同时，GAPDH分子的ADP-核糖多聚化，导致其活性受抑制。这些均引起高血糖状态时，血管内皮细胞功能紊乱，加速动脉粥样硬化的发生与发展[3]。

1.3蛋白质非酶糖基化。非酶糖化乃自发性的糖基化反应，最终生成不可逆性产物——晚期糖化终产物（advanced glycation end products.AGEs）。AGEs可刺激巨噬细胞和T淋巴细胞合成细胞因子，通过旁分泌作用使血管细胞的增殖与合成功能发生异常变化，对血管细胞也有直接的毒性作用。AGEs对细胞增殖能力的影响与细胞类型和培养基中AGEs的浓度有关，对巨噬细胞和血管平滑肌细胞的增殖则有促进作用，AGEs在低浓度时能刺激血管内皮细胞增生，高浓度的AGEs则具有抑制作用。AGEs可导致血管通透性增高，促进白细胞和单氨细胞对血管的粘附和浸润。

1.4内皮细胞损伤。Schachinger等通过对147例进行心导管检查的患者输注乙酰胆碱和硝酸甘油反应评价了血管运动功能。在随访中，发生心血管事件的16例患者的内皮依赖的和非依赖的血管舒张功能明显受损[9]。在内皮损伤发生后，依赖于内皮的血管舒张功能的减退是内皮功能紊乱的特征性表现，其可能原因有：内皮舒张因子活性的下降，内皮舒张因子扩散至相邻平滑肌细胞功能的受损，平滑肌细胞对内皮舒张因子反应性的下降以及内皮衍生的收缩因子生成的上升。CVD风险在2型糖尿病增加是代谢综合征各个组分（即多种危险因素）共同复杂作用的结果，CVD和糖尿病导致的内皮损伤始终贯穿于动脉粥样硬化发生和发展的全过程[9]。

1.5蛋白激酶C（PKC）激活。PKC激活是糖尿病时血管损伤的共同通路。在糖尿病时可通过多种途径激活PKC[8]：高血糖可使组织细胞内二酯酰甘油（DAG）增多，激活PKC；多元醇通路活跃使NADH/NAD+比值升高，有利于DAG形成从而激活PKC；AGE-RAGE（AGE受体）相互作用激活PKC；氧化应激增加及糖尿病时游离脂肪酸增加等激活PKC。PKC通路的激活导致细胞内信号通路的改变及血管功能的障碍而促使糖尿病微血管病变的发生和发展[8]。PKC抑制内皮型一氧化氮合酶（eNOs）活性，降低NO水平，并抑制NO介导的环磷鸟苷（cGMP）生成，导致血管舒缩功能障碍；PKC刺激血小板凝聚，促进糖尿病患者的高凝状态及血栓形成；PKC促使血管内皮生长因子（VEGF）表达，从而促进新生血管形成，增加血管通透性；PKC上调TGF-β表达，增加纤维连接蛋白和IV型胶原的表达，导致细胞外基质扩张。

2对糖尿病血管病变的新思考

应用ACEI或AR1受体阻滞剂（ARB）阻断RAS系统可以降低2型糖尿病的危险性。卡托普利初级预防计划CAPPP研究显示，应用卡托普利组的糖尿病发病率比对照组低14%[10]；在HOPE研究结果显示，应用雷米普利（ACEI）组的2型糖尿病的相对风险比安慰剂组低34%[11]；降低高血压终点研究（LIFE研究）结果显示：应用氯沙坦组（ARB）的2型糖尿病发病率比应用阿替洛尔（β受体阻断剂）组低25%[12]。在CHARM研究中应用坎地沙坦组使新发糖尿病降低40%[13]。在VALUE研究中应用缬沙坦组比氨氯地平组的新发糖尿病低23%[14]。同样在WSCP（West of Scotland Coronary Prevention）研究中应用他汀类调脂药（普伐他汀）使新发糖尿病减少30%[15]。基于阻断RAS系统和他汀类药物均具有血管保护作用，似乎是通过保护血管而预防2型糖尿病的发生，因此我们应该从研究血管病变的角度来研究2型糖尿病的发病机制，揭示内在的分子机制，对2型糖尿病发病机制和血管并发症的防治提供新的思路并产生重要影响。

参考文献

[1]Brownlee M.Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications[J].Nature，2001，414（3）：813-820

[2]Gareia Soriano F，Virag L，Jagtap P，et al.Diabetic endothelial dysfunction：the role of poly（ADPribose）polymerase activation[J].Nat Med，2001，7（1）：108-113

[3]Pacher P，Liaudet L，Garcia Soriano F，et al.Role of poly（ADPribose）polymerase activation in the development of myocardial and endothelial dysfunction in diabetes[J].Diabetes，2002，51（3）：514-521

[4]杨伟，刘江，杨秀芳，等.Ⅱ型DM中脂蛋白（a）与冠心病的关系[J].实用糖尿病杂志，1999，6（2）：35-38

[5]Guzik TJ，Mussa S，Gastaldi D，et al.Mechanisms of increased vascular supemxide production in human diabetes mellitus：role of NAD（P）H oxidaseand endothelial nitric oxide synthase[J].Circulation，2002，105（7）：1656-1662

[6]Zou MH，Shi C，Cohen RA.Oxidation of the zinc.thiolate complex and uncoupling of endothelial nitric oxide synthase by peroxynitrite[J].J Clin Invest，2002，109（3）：817-826

[7]Chandra D，Ramana K V，Friedrich B，et a1.Role of aldose reductase in TNFalphainduced apoptosis of vascular endothelial cells [J].Chem Biol Interact，2003，143（3）：605-612

[8]Ahmad F K，He Z H，King G L.Molecular targets of diabetic cardiovascular complications[J].Current Drug Targets，2005，6（4）：487-494

[9]Caglayan E，Blaschke F，Takata Y，et a1.Metabolic syndrome interdependence of the cardiovascular and metabolic pathways[J].Curr Opin Pharmacol，2005，5（1）：135-142

[10]Hansson L，Lindholm LH，Niskan en L，et al.Effect of angiotensin convertingenzyme inhibition compared with conventional therapy oncardiovascular morbidity and mortality in hypertension：the Captopril Prevention Project（CAPPP）randomised tria1[J].Lancet，1999，353（2）：611-6l6

[11]Yusuf S，Gerstein H，Hoogwef B，et a1.Ramipril and the development of diab etes[J].JAMA，2001，286（8）：1882-1885

[12]Lindholm LH，Ibsen H，BorchJohnsen K，et al.Risk of newonset diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study[J].J Hypertens，2002，20（7）：1879-1886

[13]Yusuf S，Pfer MA，Swedberg K，et al.Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved leftventricular ejection fraction；the CHARMPreserved Tria1[J].Lancet，2003，362（3）：777-781

[14]Julius S，Kjeldsen SE，Weber M，et al.Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine：the VALUE randomized tria1[J].Lancet，2004，363（9）：2022-2031

[15]Freeman DJ，Norile J，Sattar N，et al.Pravastatin and the development of diabetes mellitus：evidence for a protective treatment effect in the West of Scod and Coronary Prevention Study[J].Circulation，2001，103（2）：357-362