NF-KB与脑缺血炎症损伤及中药干预作用
开篇：润墨网以专业的文秘视角，为您筛选了一篇NF-KB与脑缺血炎症损伤及中药干预作用范文，如需获取更多写作素材，在线客服老师一对一协助。欢迎您的阅读与分享！
摘要：脑缺血可诱导nf-kb的激活，NF-KB通过调控多种基因的表达参与了缺血后的炎症反应，在缺血性脑损伤中具有重要作用。针对NF-KB作为治疗脑缺血损伤的靶点对有效防治脑缺血炎症具有重要的理论和临床意义。
关键词：NF－kB：脑缺血；炎症
中图分类号：R249 文献标识码：A 文章编号：1673-7717(2007)11-2260-04
脑缺血后的炎症反应是目前脑血管病研究的热点，研究表明，脑缺血缺氧可激活大量炎症细胞释放炎症介质，从而加重局部脑组织损伤。如何调控炎症细胞激活和炎性因子释放，成为减轻缺血性脑损伤一个非常重要的环节。核转录因子-kappa B(muclear factor-kappa B，NF-KB)是目前发现的与炎症有关的重要转录因子之一，参与多种细胞因子和炎症介质的转录调节。本文综述了近年有关NF―KB与脑缺血炎症损伤及中药干预作用的研究。
1 NF―KB的分子生物学特性
NF-kB是在B淋巴细胞中检测到的能与免疫球蛋白K轻链基因增强子上一段10bp核苷酸序列特异性结合的核因子，广泛存在于真核细胞内，参与多种基因的转录调控，与炎症反应、免疫应答以及细胞凋亡等生理病理过程密切相关。
1.1 NF-KB的结构特点NF-KB／Rdl家族成员主要包括RelA(p65)、RelB、C-Rel、NF-KBl(p50)和NF-KB2(p52)。NF－KB由各种同源和异源NF－KB／Rd蛋白二聚体构成，其中发挥作用的主要是p50／p65异源二聚体。同源二聚体则被认为抑制目的基因的表达，如P50／p50和p52／p52
1.2 NF－KB的生物活性细胞处于静息状态时，NF－KB／Rel家族与其抑制蛋白IkB结合，以三聚体形式存在于胞浆中，不具有调节基因转录能力。各种刺激信号可激活IKB激酶IKK，导致IKB发生磷酸化并降解，形成有活性的NF-KB，迅速转移到核内，与DNA上相应的KB位点特异结合，促进相关基因转录和表达。而IKB又可进入细胞核，与NF-KB结合返回到胞浆，形成负反馈作用控制NF－KB的激活。
2 脑缺血过程中炎症级联反应
正常大脑中，血脑屏障可以抑制炎症应答和阻碍炎症细胞的浸润，但脑缺血后，血脑屏障被破坏，存在于血管系统的促炎性分子开始表达。在数小时至数天内逐步发生炎症反应，表现为微血管通透性增高、白细胞浸润等。脑缺血是如何引起炎症发展的目前尚不清楚，但可以明确的是这一过程包含着血管结构和炎症细胞的相互作用。伴随着早期白细胞浸润，其他炎症介质显著积累，启动复杂信号转导途径，导致内皮细胞表面各种黏附分子表达。同时，聚集的炎症细胞释放氧自由基、蛋白水解酶及细胞激动素等，直接损伤内皮细胞导致血脑屏障破坏，使外周血单核细胞易于黏附内皮，最终游移到受损脑组织。炎症介质可加重脑缺血损伤，抑制白细胞浸润和细胞因子释放具有明显的神经保护，作用。细胞内炎症介质的诱导作用受NF－kB调节，而NF-KB则直接受泛素一蛋白酶体途径的调节。
3 NF-KB与脑缺血炎症反应
3.1 脑缺血炎症时NF-KB的激活脑缺血能诱导NF-KB的激活，参与脑缺血后的炎症反应。多种炎症递质基因的启动子和增强子中包含KB位点，如细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、E-选择素、血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-l，VCAM-1)、白细胞介素(interleukin，IL)-1、IL、8、IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和环氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)，这些促炎因子促进缺血区白细胞浸润，进一步诱导缺血性脑损伤。NF－KB还存在于脑血管内皮细胞、神经元和神经胶质细胞中，当中枢神经系统缺血时，可被特异性激活，参与脑缺血损伤的炎症过程。脑缺血时，p53和细胞因子，特别是TNF和IL-1参与NF-KB的激活。另外，NF-KB的激活也受谷氨酸受体和ca2通道的影响。Nurmi等研究发现，大鼠局灶性脑缺血24h后，NF-KB的转录活性增加了260％，p50-／-小鼠比正常鼠脑梗死体积缩小41％。Murakami等用双侧颈总动脉结扎方法观察小鼠，发现NF-KB在脑缺血后12h被激活。Stephenson等在大鼠缺血半球发现p50和p65特有的免疫活性，而对侧未缺血半球却没有，提示缺血会使NF－KB激活，说明在脑组织遭遇缺血时会使NF－KB激活，并在细胞死亡中起重要作用。还有一些研究认为，NF-KB能保护神经元免受损伤，Duckworth等用p50基因敲除的小鼠做大脑中动脉堵塞模型，发现p50基因敲除加剧了脑损伤。
3.2 NF―KB在脑缺血炎症中的作用机制通常NF―KB在中枢神经系统有较低水平的表达，然而缺血刺激后，随着大量活性氧、炎症因子等的流入而激活了NF―KB，活化的NF―KB可高效诱导多种细胞因子、黏附分子和趋化因子的表达。ICAM-1为NF－KB下游的靶基因表达产物，可介导白细胞与微血管内皮细胞间的黏附过程，促进白细胞在局部组织的浸润。ICAM-1的表达受NF-KB控制，如TNF―α预处理可以抑制ICAM―1上调，而这种上调是由于TNF―α预处理抑制了NF―KB亚单位p65／BelA的磷酸化来完成的。Kim等研究发现，将大脑皮质神经细胞和小胶质细胞混合培养，给予脂多糖激活NF-KB后，可诱导神经细胞表达COX-2、小胶质细胞表达iN-OS而导致细胞死亡。NF-KB的亚单位p65与p300相互作用可以调节细胞分裂周期的发展，还可以通过TNF-α激活IL一6基因以及内皮细胞表面E-选择素的表达。有实验表明，NF-KB和IL―6均在脑血管内皮细胞先后表达，NF-.cB表达在早期(6h)开始显著上升，先于IL-6显著表达(12h)，且NF―KB表达高峰时间(24h)亦先于IL―6表达高峰时间(48h)，IL―6在缺血损伤中变化规律与NF―KB具有显著相关性(r=0.9196，P
3.3 抑制NF―KB活化是减轻脑缺血炎症损伤的重要途径NF―KB是脑缺血炎症反应的中心环节，所以拮抗NF―KB的活化，可能起到有效的抗炎效果，从而发挥脑保护作用。IKB的降解是NF―KB活化的重要条件，抑制或减少
IKB降解可抑制NF―KB的活化，因此，通过药物或分子生物学方法抑制IKB的降解从而阻止NF―KB的活化已成为目前研究NF―KB作用的重要方法。Carroll JE等利用动物实验发现N－乙酰半胱氨酸(NAC)能够抑制IKK和IkB的降解，从而抑制NF―KB活化，较对照组减少炎细胞浸润，有效减少脑梗死面积，且在24h的长时间脑缺血中仍能起到脑保护作用。且Oka等利用HeLa细胞实验也发现NAC能抑制IKB激酶(IKKa，IKKp)减少IKB的磷酸化及降解而抑制NF－cB的活性。Zhang等利用转基因小鼠防碍了IKB，抑制NF―KB激活，显著降低了脑梗死面积，且说明IKK是NF―KB激活至关重要的一步。另外，蛋白酶体抑制剂Ps519可通过保护IKB降解阻断NF―KB的激活，发挥神经保护作用，且在4h后作用仍然明显。大鼠局灶性脑缺血模型研究还表明，缺血预处理可诱导缺血耐受，抑制NF―KB表达，缩小梗死灶体积，减轻神经缺损，并认为可能是缺血预处理阻断IKB激酶活化，通过减少IKB磷酸化而抑制了NF―KB的激活。
许多药物的脑保护作用都与抑制炎症反应和抗氧化作用有关，大量研究证明，一些抗炎药物和抗氧化剂是由于抑制NF―KB而对中枢神经系统产生了保护作用。如糖皮质激素的脑保护作用与抑制NF―KB的活性有关，而乙酰水杨酸(阿司匹林)可以抑制谷氨酸介导的神经元死亡，是由于其抑制NF―KB的DNA结合活性。IL―lO是体内存在的天然抗炎因子，有研究认为，IL―10能影响NF―KB信号转导途径，抑制NF―KB的活化，并通过抑制TNF―amRNA翻译，降低TNF―a含量，发挥抗炎效应。
3.4 中药抑制NF―kB活化减轻脑缺血炎症损伤中药具有多途径作用的特点，可通过不同靶点发挥抗炎作用，近来许多研究都是围绕中药抑制NF―kB途径展开的。川芎嗪是中药川芎的有效成分，可以抑制NF―KB激活，减轻脑损伤，保护脑组织。山茱萸提取物(主要含环烯醚萜苷)在光化学致脑梗大鼠上明显减小梗死面积，其作用机制可能为抑制脑内NOS的激活，降低NO在脑内的含量并抑制NF-KB的表达。另外，中成药脑脉通也可抑制缺血侧脑组织NF―kB的表达，阻抑NF-kB介导的炎症级联反应。脑溢安(NYA)颗粒能促进神经功能恢复，增强HSP70，抑制NF―kB表达，通过抑制炎症因子保护脑缺血损伤。还有学者报道，生姜具有抗炎作用，其机制可能是抑制NF―KB介导的iNOS基因表达，从而降低NO的过表达。
4 展望
脑缺血启动一系列炎症反应，加重缺血性损伤，导致神经系统病变，因此干预炎症反应是较有效的治疗途径。脑缺血炎症反应是一个动态过程，受多种基因调节，其中NF―KB是调节炎症的重要基因之一，抑制NF―KB的激活也成为抗脑缺血炎症损伤的重要靶点。目前中药在治疗脑缺血炎症方面已有许多研究，但针对于中药作用于NF―KB信号转导途径的研究还较少，到底中药是否作用于这条途径，又是如何作用于这条途径起到脑保护作用的还需要更深一步的研究。