右佐匹克隆的临床研究进展及应用
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右佐匹克隆是佐匹克隆的立体异构体,是新型镇静催眠药,2004年12月5日被美国FDA批准用于治疗失眠症,几个安慰剂对照研究,用多导脑电图检测(PSG)和患者的主观评估,均显示其能有效地治疗急慢性失眠症,降低睡眠潜伏期、延长总睡眠时间和改善睡眠质量,恢复患者的精力,没有宿醉现象,不影响白天的注意和记忆。
药动学
右佐匹克隆和佐匹克隆药动学相似。健康受试者单次口服1、2、3 mg右佐匹克隆后(每组6例受试者),吸收快速完全,达峰时间1.0～1.5 小时。血浆半衰期为6小时。“数字符号替换测验(DSST)”评估受试者的精神运动性损害,和Sanford睡眠量表(SSS)评估白天的睡眠状况,观察药动学特点与药效学的关系,单次口服药物6小时后,3个剂量组均未发现有精神运动性损害,或者白天嗜睡。右佐匹克隆对CYP4501A2、2A6、2C9、2C19、
2D6、2El和3A4均没有抑制作用,目前尚未发现与帕罗西汀、华法林、地高辛及其他药物存在相互作用。同时进食高脂肪或油腻食物或进食这些食品后立即服药,可能会减弱药物的入睡效果。
临床研究
由于传统镇静催眠药物长期使用出现耐受和对药物依赖的风险,慢性失眠症的治疗比较受限。一项随机、双盲、安慰剂对照平行组研究,观察了3 mg右佐匹克隆治疗慢性原发性失眠6周疗效和安全性以及次日的宿醉现象;同时评价了2 mg右佐匹克隆的疗效、耐受性、戒断反应和反跳性失眠。评估上具采用多导睡眠脑电图(PSG)和受试者自评问卷。308例患者随机接受3组治疗。结果显示3 mg右佐匹克隆能明显改善患者的睡眠状况,缩短入睡时间、改善睡眠维持、延长睡眠时间和恢复患者的精力。2 mg右佐匹克隆明显缩短睡眠潜伏期、改善睡眠效率。与安慰剂比较,活性药物治疗组惟一有显著差异的不良反应是口苦,治疗结束后没有发现戒断反应和反跳性失眠。在失眠症患者中,很大一部分患者为急性睡眠障碍(短暂性失眠),即持续2周内的失眠,这是慢性失眠症的主要形成因素,早期诊断、早期治疗有助于预防慢性难治性失眠症的形成。一项前瞻性、随机、安慰剂对照、双盲研究观察了右佐匹克隆对短暂性失眠症的疗效。采用短暂性失眠症的“前夜效应”模型。436例无失眠史、有规律睡眠习惯的健康志愿者参加了研究,用PSG和受试者的主观评价评估了本品1、2、3和3.5 mg的疗效、耐受性和安全性。结果证实1、2、3和3.5 mg能有效地改善入睡和睡眠维持,与安慰剂比较,没有明显的宿醉现象,主要的不良反应仍是口苦。右佐匹克隆进行过60多项临床前和24项临床试验,超过2 700例受试者服用该药。大量的临床研究证明该药能明显改善多个方面睡眠,包括入睡和睡眠维持、睡眠质量和总睡眠时间、入睡后的觉醒次数(WASO)、白天的执行功能等。从安慰剂换成本品后,特别注意到患者自诉注意力集中并且思维清楚,精力充沛。几个研究评估了该药长期治疗慢性失眠症患者疗效和安全性,均显示有稳定的疗效,能使失眠症患者易于入睡,并且睡眠质量明显提高,没有宿醉现象,不良反应轻微,最长的研究期是12个月。失眠疗的发病率随着年龄的增加而增高。在老年人群中,主要表现为睡眠维持困难。
一项随机、双盲、安慰剂对照研究观察了右佐匹克隆治疗65～85岁原发性失眠症患者的疗效,结果显示能明显减少患者的入睡时间和WASO,增加了总睡眠时间,患者的生活质量明显改善。停药后未出现反跳性失眠。最常见的不良反应是味觉改变。
国外一项临床研究评估右佐匹克隆治疗545例伴有重性抑郁障碍(MDD)失眠患者的疗效和安全性。试验采取双盲、安慰剂对照研究,为期10周。治疗前8周,患者随机接受氟西汀和右佐匹克隆3 mg(n=270)或氟西汀和安慰剂(n=275),后2周停用右佐匹克隆,单用氟西汀继续治疗。结果显示右佐匹克隆能有效改善伴有失眠的抑郁症患者的入睡和睡眠维持、WOSA和总睡眠时间,与安慰剂比较,差异有显著性。治疗4周末,活性药物治疗组,抑郁症状的改善明显优于安慰剂组(用HAM-D17评估),这种差异持续到治疗8周末,并且8周末时,活性药物治疗组抑郁症有效率(HAM-D17评分降低≥50%者)和痊愈率(HAM-D17评分≤7),明显优于安慰剂组。提示右佐匹克隆还可能有助于改善如抑郁等其他疾病引起的失眠症状。
用法用量及不良反应
目前右佐匹克隆3 mg已在国内上市,由于起效迅速并且疗效较好,需要在睡前服用。18～64岁的成人,其推荐剂量为2～3 mg/日(起始剂量2 mg)。>65岁的老年人,或伴有肝肾功能损害的患者或合并服用可能抑制CYP3A4活性的药物的患者,起始剂量可以降低至1 mg/日,根据临床状况再酌情增加剂量。常见的不良反应为头痛和苦味,较轻微,少数患者出现轻度的记忆损害。孕妇和哺乳期妇女慎用。服药时建议禁酒,酒精将会增强睡眠程度,可能导致或加重头晕。
右佐匹克隆在美国正作为一种新型有效的镇静催眠药,用于成人和中老年人暂时性和慢性失眠症,以及失眠长期治疗。能有效缩短睡眠潜伏期,延长睡眠总时间,提高睡眠质量,使患者恢复精力,不伴有宿醉现象,停药后不出现反跳性失眠。是目前第一个被批准用于长期治疗失眠症的药物。