Ⅰ型糖尿病免疫病理机制的探讨

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摘要：Ⅰ型糖尿病是一种遭受免疫系统攻击并杀死全部胰岛β细胞的自身免疫疾病，它的临床表现有很多，但是仍然不知道此病的发病机制。在本文中，作者试图采取两种方法来诠释Ⅰ型糖尿病。一种是从编码免疫调节所需蛋白质抗原这种基因来切入，另一种是采用控制细胞表面人类白细胞抗原表达的这种基因来切入。Ⅰ型糖尿病易发生酮症酸中毒,需依赖外源性胰岛素来维持生命。其主要症状是血糖急速升高。临床表现有很多，一般主要为多食、多饮、多尿、消瘦，这不仅响患者的生命和生活质量，对其生命有重大的危险。本综述以生活中一些典型例子为研究对象，向大家介绍一下Ⅰ型糖尿病病理的研究，以其基因方面的最新进展。

关键词：Ⅰ型糖尿病；病理；人类白细胞抗原；蛋白酪氨酸磷酸化酶

在我国，糖尿病是一种非常严重的威胁人类生命安全的疾病，而且其发病率日益增加。目前，糖尿病分为两种：Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病。Ⅰ型糖尿病是一种遭受免疫系统攻击并杀死全部胰岛β细胞的自身免疫疾病，它的临床表现有很多，其病因不明确，通常认为导致免疫系统攻击并杀死胰岛β细胞，导致缺乏体内的胰岛素使得成为糖尿病。由于复杂的致病原因、困难的病理研究，Ⅰ型糖尿病的研究进展一直较为缓慢。Ⅰ型糖尿病定义为：病因不明，缺乏自身免疫证据，倾向发生酮症酸中毒[1]。其临床表现极具异质性，按是否暴发起病可分为暴发型和非暴发型2个亚型。目前研究的热点就是Ⅰ型糖尿病的病因。临床上一般采取用注射胰岛素的方式来对Ⅰ型糖尿病患者进行主要的治疗。由于需要带着胰岛素注射液而且是在患者皮下注射，给患者生活上带来了很多的不变，此外，皮下注射胰岛素的治疗对患者的血糖还有一定的不稳定性，因此很难避免一些慢性合并症的并发[2]。

1 Ⅰ型糖尿病基因因素病理研究

全基因组关联分析(GWAS)在大约2005年的时候提出了Ⅰ型糖尿病基因，目前这种基因已经成为一种很重要的病理基因研究方向。目前，有大约10多种的基因座被专家发现与Ⅰ型糖尿病有直接关系。

1.1控制白细胞抗原（HLA）的表达Ⅰ型糖尿病的患者体内 T、B 细胞非常活跃，在治疗的后期还会产生针对胰岛素的抗体，从而导致胰岛β细胞死亡。这与目前发现的一些与Ⅰ型糖尿病相类似的基因在编码上都出现了抗原呈递细胞蛋白，且主要集中编码HLA－DR 和DQ 两种细胞表面受体蛋白。因为DR 和DQ 两者极为相似，故仅用HLA－DQ阐述两者致病原理。HLA－DQ 蛋白的四级结构是α、β两条蛋白以非共价键结合构成的双体蛋白。它作为自身或外界抗原细胞的表面受体，将抗原的部分多肽呈现到细胞表面，并与CD4+T 细胞(辅助T 细胞)的表面受体结合，激活并促进免疫细胞的分化。CD4+T 细胞被激活后，β细胞也开始分化增殖，从而带动整个免疫系统工作。HLA－DQ 的α亚基由基因座DQA1 编码，β亚基由DQB1 编码[3]。HLA－DR 则更为复杂。它由基因座DRA 编码α亚基，由四个基因座同时控制β亚基则。这四个基因座中，最多有三个会出现在同一个体中，而同一条染色体不会超过两个。其中的DRB1 基因座较为普遍，可以编码大量功能不同的基因(HLA－DR1 ～DR17)，而DRB3 编码HLA－DR52，并与特定的DRB1 相关联。目前已经找到的与Ⅰ型糖尿病关联的人类淋巴球组织抗原复合体，即人类白细胞抗原复合体，这种复合体正好是符合人体的整体基因的，而且还出现在了欧洲居民和欧洲移民到美洲的居民身上，这与一些Ⅰ型糖尿病的人类分布基本一致[4]。

1.2 编码免疫调节蛋白如今得知的编码免疫调节蛋白的基因大多与自体的免疫疾病有关。下面介绍一下PTPN22蛋白质相关的R620W基因。激活与免疫细胞相关的细胞表面受体的过程往往与受体中酪氨酸的磷酸化造成的细胞信号通路协同作用。患者在基因后，体内蛋白酪氨酸激酶就会迅速的增加，并且激活了在磷酸基团的一些活性基，因此改变了现实细胞的结构和功能，调节了T、B 这两种更活跃细胞的迅速分化。不过蛋白酪氨酸磷酸化酶有着相反的作用。在通常的情况下，它用来激活淋巴细胞以此来降低蛋白酪氨酸激酶的增加[5]。而PTPN22 是一种蛋白酪氨酸磷酸化酶，它的性质是非受体的酸化酶，它不仅存在于树突状细胞的细胞质当中，有的时候还存在于普通免疫细胞中，它的主要功能是与一种酪氨酸激酶进行协同作用，从而发生效果来抑制淋巴细胞被激活。如果在T细胞内PTPN22 发生活性消失的话，那么就会导致残留的T细胞抗原受体诱发酪氨酸磷，从而酸化。很多的Ⅰ型糖尿病患者在一些情况下与正常人是很不一样的，Ⅰ型糖尿病患者体内的PTPN22 会突变出多形核苷酸，这会导致基因座R620W上的精氨酸变异因而去取代原本的色氨酸。不过，在研究者研究R620W 突变的时候，实验结果中却出现了与预知结果不一样的情况[6]。①普通人的基因突变与R620W 基因突变者进行对比，普通人的身体里PTPN22参与协同作用的淋巴细胞少。②拥有与R620W 等效基因的普通人体内有激增的T、B 细胞，大大增强了树突状细胞的功能。

目前，国际上并没有建立一些模型来解释这些现象。所以，我们并不能下定论来确定PTPN22 和其编码基因有一定的联系，也不能确定这些基因与Ⅰ型糖尿病有着直接联系。但由于GWAS 是一种常用的统计方法，所以，如果患者出现了蛋白质功能紊乱的情况，也不能确诊此患者患了糖尿病。

2 环境与病毒因素病理研究

一些医学专家提出Ⅰ型糖尿病很可能是由病毒激发的自体免疫疾病。由于胰岛 β 细胞被病毒感染，T 细胞才会大规模杀死它们。这种理论于上世纪末提出并引起广泛讨论，却几乎没有任何进展。

3 讨论

目前对I型糖尿病的病因和发病机制仍然缺乏认识，由于许多研究是与时俱进、不断改进的，其研究方案的差异也较大，所以结果评估也存在着相应的差异。我们并不知道我们现在所认识的自身抗原是否是准确的。如果对患者采用一、二级的干预手段，那么会对患者的要求更多，其中，安全性的要求将会更大，预防的历程也会适当的延长，所花费的随之而然的也加大。所以我们只能采取三级防御才能最适合糖尿病患者。不过，三级防御也有一些缺点，那就是胰岛β细胞功能终末期在三级防御的时候会出现干预效果较差的现象[7]。所以，目前我们需要更为准确的预测糖尿病发病的方法，只有这样，我们才能更好的来评价免疫手段的优劣。就目前的研究成果来看，GWAS技术统治着大部分的基因关联，但是这种统计的方法有很多的弊端，①就是不能让专家们看清具体的病理机制，②就是很难发现新的治疗糖尿病的药物。不过有利必有弊，GWAS的优点也很多，最重要的就它将其他自体免疫疾病与本身独立的Ⅰ型糖尿病重新联系起来，构成了一个不可分割的整体。CD28是抗原诱导T细胞增殖和分泌细胞因子所必需的,它能促进CD4+T细胞的增殖，并上调靶细胞表达抗凋亡基因，阻断激活T细胞的激活诱导死亡(AIcD)发生：有助于自身反应T细胞的增殖。如果能在诸多种自体免疫疾病里排除异处，寻找到类似共有的机理，之前的劣势便会成为优势。现在来看，Ⅰ型糖尿病的研究遇到了困难，相信会有一些优秀的医学专家研究出一些新的理论、新的指导思想和全新的方法来治疗糖尿病，如果这样将会推动人体的免疫学，让其走出困境。

4结论

目前国际上任然没有统一的标准来确诊Ⅰ型糖尿病。结合WHO糖尿病专家委员会的分型标准，率先提出我国1型糖尿病的诊断程序和诊断要点。其中胰岛自身抗体阴性范畴有三种为阴性，分别为 GADA，IA-2A 和 IAA 三种胰岛素。由于检测技术发展的限制，一些新型的胰岛自身抗体检测技术当时并未建立。因此，治疗Ⅰ型糖尿病患者的三种胰岛素IA-2A、GADA、IAA，我们选择均为阴性。由于在糖尿病发病初期，胰岛自身抗体阳性检出率最高，所以，新发糖尿病是我们选择的研究对象。同时，选取研究对象时应注重对已出现糖尿病视网膜、周围神经、肾脏等慢性并发症患者的排除,以防止误将2型糖尿病纳入研究对象。

参考文献：

[1]张冬梅,周智广,翁建平,等.常见胰岛自身抗体阴性Ⅰ型糖尿病的病因探讨[J].中华医学杂志,2010,(15),395.

[2]李莉蓉,周智广,黄千,等.S0X13抗体对急性起病自身免疫糖尿病的诊断意义[J].中华内分泌代谢杂志,2012,(04):357-360

[3]张翼,周智广,杨琳,等.部分特发性Ⅰ.型糖尿病存在谷氨酸脱矮酶65反应性T细胞[J].中华医学杂志,2010,87(16):1102-1105.

[4]张翼?糖尿病谷酸脱梭酶(GAD_(65))反应性T细胞的检测及应用研究[D]:中南大学,2011,25(9):611.

[5]张她,周智广,林健,等.editors.HLA-DQ基因型对酮症倾向糖尿病分型诊断的探讨.2009年中华医学会糖尿病分会第十次全国糖尿病学术会议;2011,12:821-822.

[6]颜纯,王琳琳,胡学明.HLA-DQ基因和中国人胰岛素依赖型糖尿病易感性的相关分析[J].中国糖尿病杂志,2009,1:12-13.

[7]黄干,周智广,王建平,等.蛋白酪氨酸酸酶自身抗体放射配体检测法的建立与临床应用[J].中国糖尿病杂志,2011,12(001):18-22.编辑/许言