基因治疗 肝癌患者的福音

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一直以来，原发性肝癌发展迅速，生存期短，并发症多，生活质量差，所以被公认为“癌之王”。当被确诊为肝癌后，患者所面对的心理挑战是常人所不能想像的。目前肝癌患者最常选择的治疗方法主要有手术切除、化疗和放疗，今天我们为大家介绍一种最新的治疗方法――基因疗法。

肿瘤直径小于3厘米的小肝癌通常以手术切除为主，对于不能切除的肝癌可以采用化疗、放疗、介入的方法进行治疗。比起手术来，介入治疗属于微创手术，其治疗过程较为简单、安全，病人痛苦小，出血少、恢复快等多种优点，因此也受到了患者的认可。肝移植虽是肝癌患者获得根治性治愈的唯一希望，但根据米兰标准，如果肝癌患者的单个肿瘤直径超过3厘米，多个肿瘤累积直径超过5厘米时，不建议患者实施肝移植。

手术、化疗、放疗、介入和肝移植，这些方法虽有其优点，但又存在各自的局限性，不能完全满足患者的需要。为此，无数医学专家又开始寻求新的理想的治疗方法。

现在已知许多疾病是由于基因结构与功能发生改变所引起的。癌症实际上也是一种与基因有关的疾病，癌症的发生和发展与基因的改变有着密切的关系，基因治疗针对的就是肿瘤发生的根源。因此，基因治疗作为肿瘤治疗的新方法已逐渐进入人们的视野，并且正在逐渐进入临床。但大多数人对基因治疗的概念还不是十分了解，听上去好像还有点深奥。那么，什么是基因治疗，它的作用机理是什么，能治疗哪些疾病，效果如何，与其他治疗相比有什么优势，它今后的发展趋势和临床应用前景会是什么样的?

什么是基因治疗

基因治疗简单说就是用基因治病。癌症就是某些基因的突变造成的。应用正常的或野生型病毒的基因，校正或者替换人体细胞或组织内有缺陷的或致病的基因，使人体细胞依旧发挥正常的功能，来达到防治肿瘤的目的。专业上将所用的这种正常的或野生型病毒的基因称为目的基因，把人体内的细胞基因称为宿主细胞基因，肿瘤细胞叫靶细胞。将目的基因导入靶细胞以后，目的基因与宿主有缺陷的或致病的基因整合在一起，使目的基因成为宿主细胞遗传物质的一部分。这种方法又叫病毒载体方法。

肿瘤的基因治疗

肿瘤基因治疗技术目前分为两大类：一类称之为替代技术或添加技术，另一类是基因的封闭技术。临床上选用的方法主要有肿瘤自杀基因治疗和P53基因治疗两种。

肿瘤自杀基因就是将治疗基因用各种方法送入到肿瘤或异常细胞中，来抑制肿瘤生长或使肿瘤细胞死亡。治疗基因包括抑癌基因和诱使肿瘤死亡的基因。基因封闭技术是通过封闭或降解肿瘤基因达到治疗的目的，如P53肿瘤抑制基因。

治疗基因是怎样进入癌细胞的

将目的基因导入到靶细胞中的方法很多，大体上可分为物理学方法、化学方法，融合方法以及病毒载体方法四大类。目前绝大多数基因治疗采用的是病毒载体方法，因为病毒载体方法的基因转移效率很高，在合适条件下可达到100％，因而更受重视。

基因的导入方法有点像火箭发射，用一种经过改造的病毒作为火箭，把治疗基因“发射”到戒备森严的癌细胞内部，干扰其DNA的复制，从而让癌细胞自杀。基因药物对癌细胞有一种特殊的亲和力，进入人体后直接奔向癌细胞，与癌细胞亲密结合，把癌细胞杀死在萌芽状态。

下面我们通过肿瘤自杀基因的导入过程来了解病毒载体方法就更容易懂了。

肿瘤自杀基因

肿瘤自杀基因又称为TK基因。目前，经美国食品与药品管理局(FDA)批准的类似TK基因制剂临床试验在全球已经超过60个，用于多种肿瘤的治疗。自杀基因有很多种，北京佑安医院采用的是重组腺病毒一胸苷激酶基因制剂联合更昔洛韦的方法。重组腺病毒～胸苷激酶基因简称ADV-TK基因(这是一个专业术语，念起来有点绕口，知道就行了，下面还会多次提到，慢慢就熟悉了。)，胸苷激酶基因是从经过基因工程改造的单纯疱疹病毒里面抽出一个基因片段，经过改造后成为专门攻击癌症细胞的基因，这是要杀进肿瘤的炮弹，由“火箭”重组腺病毒将其运送到癌细胞中，有目标地直接插入到癌细胞的DNA中，破坏癌细胞的DNA，破坏后癌细胞的DNA是不完整的，不但不能再继续生长，而且会自杀死亡。

ADV-TK对肝癌、肺癌、胃癌、食管癌、上皮癌等14种肿瘤细胞均有明显的杀伤作用，抑瘤率可高达80％～90％。

基因治疗肝癌的给药途径

临床采用的给药途径主要有三种方法：瘤内注射、肝动脉灌注、门静脉注射。

瘤内注射是在B超的引导下，通过经皮穿刺将基因制品直接导入肿瘤局部。这种方法目的性强、操作简便、直观的优点，注射针头与身体的接触面积小，治疗所引起的免疫反应也很小。

肝动脉灌注，通过介入的方式进行动脉插管，将基因治疗药物直接注入肿瘤的供血动脉，药物随血流分布在整个肿瘤区域，使肿瘤区域和整个肝脏中的基因药物浓度增高，增加了肿瘤细胞的转染率。还可以用介入法经血管留置药盒，为基因治疗药物的多次导入提供了条件。

门静脉注射，由于胃肠道肿瘤主要通过门脉循环转移至肝脏，门静脉对少血供的肝癌、小肝癌、门静脉癌栓、转移瘤、卫星结节、大肝癌的周边包膜的供血起重要作用，因此经门静脉途径注射基因治疗药物也作为一种有效的给药途径。

治疗中的两个关键问题

高效性和靶向性是肿瘤基因治疗中存在的两个关键性问题。

问题一：国际上70％的抗肿瘤基因制剂采用了腺病毒负载的肿瘤自杀基因。实际上就是把重组的腺病毒和所携带的胸苷激酶基因片段打到癌细胞中。那么，打入多少病毒才够呢?多了，有可能使正常细胞也携带该基因制剂，其结果不但杀灭肿瘤细胞，也会杀死正常细胞，严重时可能导致患者死亡。少了，就不能杀灭肿瘤细胞。因此，每次治疗中使用的病毒量要根据肿瘤的大小来确定打入的基因量，过去规定基因治疗中每次使用剂量最大不得超过2×1013病毒颗粒。另外，一次基因治疗的有效时间约为20～30天，在此之后，未能杀灭的肿瘤细胞仍将继续生长，且人体还将对基因制剂产生抗体，每注射一次基因，其作用可能衰减25％，几次之后基因治疗就将无效。因此，剂量和疗程的准确关系到治疗的效果。

问题二：怎样做到既不影响正常的人体细胞，又要准确杀死肿瘤细胞。

就肝癌的基因治疗来说，肝癌自杀基因疗法采用的重组腺病毒载体较好地解决了这一问题，用重组腺病毒作为载体是经过多次试验和和多种病毒载体的选择后确认的。重组腺病毒载体能携带外源基因(如上面提到的胸苷激酶基因片段)靶向性地整合到靶细胞基因(肝癌的基因)组中，实现目的基因的持久稳定表达。

基因治疗的好处

经过肿瘤自杀基因瘤内治疗后，肿瘤的生长明显地受到了抑制，而且正常的肝脏组织不受影响。基因治疗属于微创治疗病人痛苦小，治疗过程用时短，治疗后卧床6～8小时后即可下床活动。一般说来，两个疗程即可见到疗效。就目前的治疗效果看来，基因治疗没有什么坏处，不会使注入基因的肿瘤细胞扩散，也不会影响肝脏的正常功能。由于腺病毒DNA不整合入宿主细胞基因组，所以对人体没有遗传性影响，而且作为基因载体，重组后的腺病毒具有感染效率高和安全的特点，成为药物敏感基因转导肝癌细胞的有效载体。

另外，它所特有的“旁观者效应”在治疗中也起到了非常好的作用。

基因治疗的应用前景

虽然基因治疗还没有完全应用于临床，但在临床的试验观察中，已让肝癌患者看到了希望，有些小肝癌患者，经过两个疗程的基因治疗后，经手术证实癌细胞完全坏死。虽然还有些弱点需要克服，但基因疗法与其他疗法、手术治疗，介入治疗、化疗，放疗以及肝移植的联合应用，可以互补其缺点，相互协调，增加抗肿瘤效果，这将成为今后肝癌治疗的发展方向。

基因治疗，一抹绚丽的彩虹将展现在肿瘤患者的面前，它不仅用在肝癌的治疗上，不久的将来，会用于各种癌症的治疗，将造福于更多的病人。我们期待着。