甲流疫苗生产记

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在中国,进入秋季之后,关于甲流感染的报道逐渐多了起来。和春季外来输入性的零星甲流病例不同,秋季的甲流很多出现在人群集中的学校或单位,一出现,就是四、五例同时感染。

与此同时,在我们的视线中,甲流疫苗也已经紧锣密鼓地在全国10家企业里生产了,这让在秋季出现的甲型流感,不像在春季出现时那么令人恐慌了。

9 月7 日,中国签发了第一批可实施免疫接种的甲型H1N1 流感合格疫苗产品,使得中国成为世界上第一个可应用甲型H1N1流感疫苗的国家。

按计划,今年年底国内5%的人口将接种这些甲流疫苗。

9月10日,上海生物制品研究所获取国家食品药品监管局的注册申请批文,正式投入批量生产。作为上海唯一一家甲流疫苗生产企业,上生所计划于年底生产1000万人份疫苗,产能和供应量为全国最大。

在上生所甲流疫苗生产车间,我们看到了从鸡蛋里“种”出来的甲流疫苗。

最洁净的疫苗生产车间

上生所的办公楼座落在延安西路上一座老式花园洋房内。所长杨忠东连日来忙得不可开交,两眼盯着电脑屏幕,一只手拿着手机询问甲流疫苗生产进度。

上生所首席科学家陈则也是如此。这位从东京大学毕业的医学博士在2003年和2007年的时候,分别担任上生所Sars疫苗和禽流感疫苗的研发负责人。近四个月里,他已四次奔赴湖南,在湖南某县城有一个上生所甲流疫苗的临床研究基地。陈则每次去那里,都要呆上十多天,进行临床测试和数据分析,每一次他都会带回好消息。“截止8月26日,1980人接受上生所甲流疫苗临床测试。15ug血凝素/0.5毫升甲流疫苗的免疫效果达到90%以上。”陈则说。

位于上海生物制品研究所虹桥分部的生物技术制品中心,是本次甲流疫苗的生产基地。以往,每年7、8月份,那里生产的是季节性流感疫苗。今年情况特殊,车间将主要精力全部用于甲流疫苗的生产上。

“甲流疫苗的生产车间,是上海最洁净的地方之一。在相对密闭的生产车间里,净化级别达到100级状态下每一立方米≥0.5微米 的尘埃颗粒小于100颗,而普通空气里的尘埃数达到几百万或是几千万颗。由于整个生产车间处于‘负压’状态,空气供给通过初效、中效、高效过滤,层流环境保证疫苗生产不受外界因素污染,同时排放的空气经高效过滤甲流病毒也不会扩散到车间外。”生物技术制品中心主任马相虎说。

“走路时如果胳膊甩得大一点,都会被提醒‘动作要轻’,以免造成过强的气流。”车间内一位工作人员说。

进入生产车间的人们被要求将双手洗净,将脖颈的项链取下,穿上两套隔离服,戴上帽子、手套,穿专用的袜套和塑胶鞋。全副武装之后,只有两只眼睛露在外面。每位进入者还被要求必须戴上N95口罩。跟普通口罩不同,N95口罩一般用于与SARS病人亲密接触的医护人员,其中装有活性炭具有高度隔离防护作用,质地非常厚,紧贴面部。

“种”在鸡蛋里的疫苗

“全副武装”踏进车间,第一感觉不像是身处生物制品工厂,而是到了鸡蛋加工场。

放眼望去,满目都是白花花的鸡蛋。一排排鸡蛋以横6只、竖6只地排成方形,整齐地叠放起来。据悉,这不是普通的鸡蛋,是一个特殊品种,从美国引进的海兰白鸡所生。

这种鸡蛋的外壳色泽白得像瓷器,光洁无瑕,个头全都一般大,比普通鸡蛋稍大。据介绍,这些鸡蛋是被拿来接种病毒用的,它们的作用,相当于甲流病毒的“孵化场”。它们多是由出生30周至56周的鸡所生的受精蛋,孵化10天才能用于接种病毒。这些母鸡的饲养有严格的要求,必须是笼养在清洁的隔离鸡舍内,就连吃的饲料也是纯天然特殊饲料,这样生产出来的鸡胚蛋才能符合疫苗生产要求。

疫苗生产的第一道环节,是检查这些鸡胚。

在一间20多平方米的漆黑暗室内,3位操作人员正拿着电吹风形状的照蛋器照射鸡蛋。在检查鸡胚的时候,“海兰白”品种的好处清晰可见。普通红壳蛋会影响灯检观察,只有通体白色的蛋,最适应观察。

透过微微泛出红彤彤亮光中,记者可以清晰地看到蛋壳里的鸡胚血管。一位工作人员熟练地将手照蛋器在蛋壳上方移动,双眼一眨不眨,盯着蛋壳的变化,遇到那些血管丰富饱满的鸡胚,他会禁不住兴奋地赞一声“好胚”,偶尔碰上几个血管一片模糊,或根本看不出血管的弱胚、死胚,便会眼明手快地挑出来,扔进废蛋桶。

检查合格的鸡胚经过消毒后进入生产线:一条长约7~8米的传输带上,架着一个透明的玻璃罩子,消毒胚蛋被传输到接种工位,该工位含有36个打孔接种针和纵横交错的胶管,胶管内流淌着乳白色液体。

这些液体,就是被稀释过的甲型H1N1流感病毒毒种液。每当36颗鸡蛋传送到接种工位的下方,只听“咔嚓”一声,36个接种针头直接刺穿蛋壳,就像打针一下,把甲型H1N1流感病毒注射进鸡胚尿囊腔内。

据悉,上生所获得的甲型H1N1流感病毒“原始种子”来自世界卫生组织下属英国HIBSC公司。

6月18日,两小支“毒种”由专业公司从英国空运过来,每支仅0.25毫升,在旅途中一直置放在冻存管中。拿到“毒种”后,上生所生产人员立即将它们传代扩大制备成工作种子批,稀释后装入自动接种机,开始接种工作。

在传输带的另一边,记者看到所有的鸡蛋都带有一个针眼大小的小洞。据介绍,病毒注射在鸡胚的尿囊腔内,尿囊腔内充满了鸡胚的尿囊液,这些尿囊液中含有丰富的敏感细胞供流感病毒增殖。紧接着,被“接种”过的鸡胚蛋将被采用人工孵化的方式,在一间密闭、无菌、恒温的房间孕育病毒,50至60小时之后,一颗颗“甲流毒蛋”就诞生了。

日产甲流疫苗7万余支

在收获生产线上,36个鸡胚蛋的顶壳被同时削掉,露出了直径约20厘米大小的孔,与之对应的36根收获针头通过孔插入尿囊腔内,将尿囊液抽取出来,再通过几根管道吸到无菌罐内,病毒收获就完成了。

病毒收获液含有很多杂质,比如鸡胚中的卵清蛋白等。在另外一间生产车间,有三个类似家用洗衣机大小的机器,收获液在其中经过透析浓缩过滤、离心等物理方式,得以纯化。

纯化后的病毒收获液离疫苗仅“一步之遥”,还需要往其中加入裂解剂,去除病毒的致病力,保留刺激人体产生抗体的有效部分,生产人员称这个步骤为“灭活裂解”。

那是上生所生物制品中心的最高机密。它的生产车间位于中心最高等级的实验室,进入的话需要穿着第三套隔离服,无法对非工作人员开放。

“裂解的过程,就是让病毒失去活性、分裂病毒的过程,我们只需要其中的病毒血凝素抗原。”上生所专家解释说,灭活裂解的过程原理简单,其实是一道非常复杂的工艺。其中加入多少裂解剂才能裂解病毒使其失去致病力,同时保留有效的抗原部分,很有讲究。与此同时,工作人员还需病毒灭活裂解液进行再纯化,避免杂质使人体产生不良反应。

杂质残留越少,疫苗安全性越高,效果也越好。

上生所每天耗费5.4万个鸡蛋,只能生产出3000毫升的原液,原液犹如乳白色的牛奶一般。

纯化后的疫苗原液就像刚酿出的白酒,度数高,很纯,但不太适合使用,必须加入水和其他东西勾兑到一定度数。疫苗原液也需要加入缓冲液稀释“勾兑”到适合的浓度。通常,每天产生的3000毫升疫苗原液,可以生产7万多支疫苗。

蛋源紧张成最大难题

世卫组织说,甲型H1N1流感病毒已成为最为流行的流感病毒,其传播速度之快令人难以置信,它只需6周时间,就能传播到其他病毒6个月才能传到的范围。传染病面前,公众希望疫苗来的越早越好。让人惊奇的是,SARS疫苗至今没有生产出来,禽流感疫苗也是四年磨一剑,为何甲流疫苗能在短短四个月时间里超度诞生呢?

上生所生物制品中心主任马相虎说,相比SARS病毒作为一种之前完全不认识的“新敌人”,专家通过基因组的分析,很快找到了甲型H1N1流感病毒与此前流行的人流感、猪流感和禽流感的关联,构建了适合疫苗生产的毒种。

目前,第一批4万多瓶国产甲型H1N1流感病毒裂解疫苗,已经分装下线。上生所有望在月底生产出300万至400万人份的疫苗原液,年底预期将生产出1000万人份的疫苗原液。

马相虎表示,在年底前赶出1000万人份的甲流疫苗,是一场激烈的“速度战”。目前最大的困难,是“蛋源紧张”。

近些天,工作人员经常赶赴上海各个近郊的养鸡场、孵化场,跟鸡场人员谈“生意”。他们每天生产疫苗需要5.4万个鸡蛋,这样的需求量将持续到明年1月份。现在就指望鸡农尽快收购一些海兰白鸡,保证甲流疫苗生产所需胚蛋原料。

另外,甲型H1N1流感在鸡胚内的繁殖率不高,通常比正常季节性流感多出60%的使用量,才能得到相同数量的病毒。

据马相虎介绍,甲流疫苗的生产成本与上生所往年生产的季节性流感疫苗成本相当,预计甲流疫苗的售价也可能与季节性流感疫苗差别不大,但甲流疫苗属于政府采购,其采购价格将由政府根据各生产企业生产成本,经审核后统一制定。 (本刊综合)