一种新型盐酸氨溴索组合物及其制剂
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摘要：本试验在现有技术上提出了一种安全、稳定的盐酸氨溴索制剂，即在盐酸氨溴索注射液中加入葡甲胺和甘露醇形成一种新型的氨溴索组合物，可以大幅度提高溶液的稳定性和安全性。
盐酸氨溴索（AmbroxoL HydrochLoride）又名沐舒坦，是一种呼吸道祛痰药和粘液溶解药，化学名为反式-4-[（2-氨基-3，5-二溴苄基）]环乙醇盐酸盐。它具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的特性，同时可促进呼吸道内粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，显著促进排痰，改善呼吸状况。目前，我国盐酸氨溴索存在多种制剂类型[1]，而口服剂型的盐酸氨溴索生物利用较差、起效缓慢，胃肠道副作用多，临床应用限制多[2]。对于不宜口服的患者，或急重患者，这就需要用盐酸氨溴索的注射剂进行治疗[3]。由于盐酸氨溴索在氧化或碱性条件下，性能不稳定，分解出游离的氨溴索，在储存过程中有关物质增加，影响药物的质量和安全性[4]。本文在现有技术上，通过增加一定量葡甲胺和甘露醇作为稳定剂或溶剂建立了一种安全、稳定的盐酸氨溴索制剂。
1实验部分
1.1实验器材与试剂 pH计（PHS-3C），高效液相色谱仪（LC-20AT：岛津）， 电子天平（XS105DU）
1.2实验方法
1.2.1组合物配方比较及制剂 配方分别制备盐酸氨溴索组合物，模拟上市包装，置密封洁净容器于42℃80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样1次，对各检验项目进行检验[5]，见表1。
1.2.2稳定性考察
1.2.2.1强光照射试验 将上述方法制备得到的盐酸氨溴索注射液，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于照度为4500 Lx的条件下放置10 d，于第5 d和第10 d取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0 d比较。
1.2.2.2高温试验 将上述方法制备得到的盐酸氨溴索注射液，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于（40±2）℃高温下放置10 d，于第5 d和第10 d取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0 d比较。
1.2.2.3高湿度试验 将上述方法制备得到的盐酸氨溴索注射液，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于（25±2）℃相对湿度（90%±5%）的条件下放置10 d，于第5 d和第10 d取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0 d比较。
1.2.3加速试验 将上述方法制备得到的盐酸氨溴索注射液的3个批次201、202、203，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样1次，按稳定性重点考察项目进行检测。结果如表2所示。
1.2.4长期试验比较 将上述方法制备得到的盐酸氨溴索注射液的三个批次301、302、303，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于（20±2）℃条件下放置24个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样1次，按稳定性重点考察项目进行检测。
2实验结果与讨论
2.1组合物配方比较及制剂 按表1配方分别制备盐酸氨溴索组合物，对各检验项目进行检验，试验结果，见表2。
结果显示：比例1和比例2明显比比例3的稳定性好。这说明盐酸氨溴索组合物中加入葡甲胺和乙二胺四乙酸二钠可以使注射液的稳定性大大增加。
本论文以上述配方的盐酸氨溴索组合物注射液为分析目标，对其进行理化分析，每支注射液含有：盐酸氨溴索15 mg，甘露醇50 mg，葡甲胺1 mg乙二胺四乙酸二钠0.05 mg，注射用水加至2 mL。
该注射剂的制备方法为：将处方量的葡甲胺和甘露醇溶解于体积比为80%的注射用水中，并加热至35℃，然后加入处方量的盐酸氨溴索，搅拌均匀后再加入处方量的乙二胺四乙酸二钠；在30℃条件下加入医用活性炭，过滤，然后冷却至常温；加注射用水至全量，0.22 um孔径过滤膜进行过滤，将滤液降温至3℃后采用0.22 μm孔径过滤膜在过滤1次，然后在进行灌封、灭菌。
2.1盐酸氨溴索注射液的稳定性考察 对该盐酸氨溴索注射液的稳定性进行了考察，见表3。
结果表明，本发明制备得到的盐酸氨溴索注射液，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。
2.2加速试验考察结果 通过加速试验对该盐酸氨溴索注射液的稳定性进行了考察，见表4。
结果表明：本实验所得盐酸氨溴索注射液，经加速试验结果可知，其稳定性能良好，在高温高湿强光照条件下，均保持性能稳定。
2.3长期试验考察结果 将上述方法制备得到的盐酸氨溴索注射液的3个批次301、302、303，按稳定性重点考察项目进行检测，见表5。
结果表明：本试验制备所得到的盐酸氨溴索注射液，经长期试验结果可知，其稳定性能良好，均能保持性能稳定。
3讨论
通过反复的实验发现，在盐酸氨溴索的注射液中加入一定量甘露醇和葡甲胺[6]，可以大大的提高盐酸氨溴索注射液的稳定性。经对比试验证实，本试验采用葡甲胺作为稳定剂及增溶剂，其效果大大好于采用丙二醇，不仅药物的稳定性能得到很大的提高，并且注射液中的不容微粒经过加速试验以及24个月的长期试验[7-8]，其不溶颗粒均能维持在一个很低的水平，大大增强了用药的安全性。通过对注射液制备方法的改进，进一步提高了注射液的标准[9]，经过一次常温过滤，一次低温过滤，最大限度的过滤除去了溶液中可能会引起不良反应等的杂质、聚合物等，使药物的安全性能进一步增强[10]。并且本试验对工艺的改进操作简单，适宜大规模的推广和应用。
参考文献：
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[7]张建义，叶东，赵砚荣.一种供注射用的盐酸氨溴索组合物及其制备方法：中国，201010615049.X[P].2011-05-18.
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[9]武满生.沐舒坦与痰热清存在配伍禁忌[J].中国实用护理杂，2006，（20）.
[10]薛月龄.沐舒坦注射液佐治新生儿肺炎30例[J].现在中西医结合杂志，2003，（7）.