脂肪间充质干细胞在颅颌面修复重建中的应用
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[摘要] 颅颌面软硬组织缺损是临床常见病和多发病，对患者容貌和功能均有严重妨碍。其修复重建是涉及多学科的综合性临床难题，目前仍有不少问题亟待解决。组织工程的发展为颅颌面修复重建带来了新的思路，而种子细胞来源是组织工程研究的首要问题。近年来，脂肪间充质干细胞因其具有来源广泛、取材方便、诱导条件下多向分化、扩增能力强等优点而成为较为理想的种子细胞。本文就脂肪间充质干细胞在颅颌面修复重建中的应用进展作一综述。
[关键词] 脂肪间充质干细胞； 颅颌面； 组织工程； 分化
[中图分类号] R 782.2 [文献标志码] A [doi] 10.7518/hxkq.2013.06.024
颅颌面软硬组织缺损是临床常见病和多发病，对患者容貌和功能均有严重妨碍[1]。其修复重建是涉及多学科的综合性临床难题，目前仍有不少问题亟待解决。近年来，组织工程技术的发展为颅颌面修复重建带来了新的思路。在组织工程研究诸多问题中，种子细胞来源无疑是需要首先解决的关键问题。2001年，Zuk等[2]首次分离到脂肪间充质干细胞（adipose-derived mesenchymal stem cells，ADSCs），后续研究发现ADSCs在不同的诱导条件下可以向脂肪、骨、软骨、神经、骨骼肌、心肌、胰岛等多个方向分化[3]。不仅如此，ADSCs还能够分泌多种生长因子，促进血管新生[4]；此外，ADSCs还具有获得率高、分离纯化简便、扩增能力强、手术供区并发症少等优势，使其成为颅颌面修复重建较为理想的种子细胞来源[5]。
1 ADSCs在颅颌面部脂肪组织工程中的应用
作为脂肪组织来源的间充质干细胞，ADSCs脂向分化是其天然分化方向，其成脂能力显著高于其他干细胞[6]。脂肪组织工程在颅颌面应用前景广泛，不仅可用于修复各种软组织缺损造成的畸形，也可用于颌面部美容外科中的软组织凹陷充填以美化患者容貌。对于这些问题，临床上曾采用脂肪组织移植来进行修复，获得了一定效果。临床实践也发现单纯的脂肪组织移植常发生严重的液化吸收，导致远期疗效不佳[7]。随着ADSCs被发现，学者们开始尝试用ADSCs作为种子细胞，用脂肪组织工程来修复缺损或充填凹陷。其中效果最佳的方法是细胞辅助的脂肪移植（cell-assisted lipotransfer，CAL），该方法系在移植的脂肪组织中加入自体来源的ADSCs，从而提高移植物的干细胞比例，在动物实验及临床上均获得了良好的效果。Moseley等[8]分离小鼠自体ADSCs并将其加入到移植脂肪组织中，然后将富含ADSCs的脂肪注射至小鼠的颅骨处，6个月后观察发现使用富含ADSCs脂肪移植的小鼠术区脂肪量是传统脂肪移植小鼠的2.5倍。Yoshimura等[9]对6例因红斑狼疮及帕罗综合征而导致面部凹陷畸形的患者进行研究，其中3例患者使用传统的脂肪移植技术，另外3例患者采用CAL技术，结果发现所有患者都获得了良好的面部外形改善，但是采用CAL技术的患者临床改善的评分更高。Karaaltin等[10]对1例患有线状硬皮病的19岁女性患者进行研究，他们采用CAL技术修复其前额部的2道凹陷，并随访1年，获得了满意的手术效果。此外，进一步的研究发现在脂肪组织工程中加入富含血小板血浆（platelet rich plas-ma，PRP）能够提高移植脂肪中生长因子的比例，改善ADSCs生长的微环境，从而增加移植脂肪的存活率[11]。但有关其在颅颌面部脂肪组织工程应用的报道尚少，仍需进一步的临床研究来验证。
2 ADSCs在颅颌面部骨组织修复中的应用
研究表明ADSCs能被成功诱导向成骨细胞分化。Cui等[12]在犬的顶骨上制造出20 mm×20 mm大小的全层缺损后，使用自体ADSCs和珊瑚支架构建组织工程复合物植入缺损区，并设置了只植入珊瑚支架的对照组，植入后24周CT及组织学检查都观察到实验组典型的骨形成并修复了大部分原缺损区，而对照组没有骨形成，仅生成了一些纤维组织。Ha-ghighat等[13]分离并体外扩增犬自体ADSCs，然后与生物材料Collatamp支架形成组织工程复合物植入狗的下颌骨缺损区，并设置了仅使用Collatamp的无细胞对照组，培育6周后组织学结果显示，实验组形成了更多的骨组织。
关于ADSCs在颅颌面骨缺损重建修复中的应用，不仅在动物实验中取得了较多的成果，还在临床个案中获得了一定的成绩。2004年Lendeckel等[14]用ADSCs与纤维蛋白胶组成组织工程复合物，并将其用来重建一例7岁小女孩因外伤导致的颅骨缺损，3个月后CT扫描显示颅骨缺损处有新骨形成，颅骨的连续性基本完全恢复。Thesleff等[15]对4例因为各种原因导致的颅骨大范围缺损进行修复重建，将体外扩增的自体ADSCs与β-磷酸三钙颗粒组成组织工程复合物置入缺损区，CT结果显示缺损区成骨情况良好。Kulakov等[16]对8例因为牙槽骨严重不足而不能进行种植治疗的患者进行研究，从患者身上分离并体外扩增ADSCs，将其与PRP以及Biomatrix组成组织工程复合物置于患者牙槽骨量严重不足的区域，分别于1、3、6个月后进行评估，结果发现牙槽骨高度和宽度均明显增加，并且在相应的区域顺利完成了牙种植体的植入。
3 ADSCs在颅颌面部软骨修复中的应用
颅颌面部软骨主要位于颞下颌关节（temporo-mandibular joint，TMJ）、耳廓及鼻部。颞下颌关节中的软骨主要位于关节盘及髁突和关节窝的表面。ADSCs能够向软骨方向分化，为其用于颞下颌关节中软骨的修复重建提供了可能。M?enp??等[17]体外培养并扩增ADSCs，将其与聚乳酸复合，结果发现在TMJ细胞外基质中存在的蛋白聚糖、Ⅰ型胶原及Ⅱ型胶原等均在培养基内出现，该结果为TMJ中软骨重建提供了一种可能性，但仍需要进一步的研究。郭延伟等[18]建立兔颞下颌关节病模型，用人参皂苷Rg1/ADSCs辅以透明质酸对该模型进行关节腔内注射，通过扫描电镜及组织学观察，发现实验组关节内软骨情况优于对照组。学者们对采用ADSCs修复耳廓软骨缺损也开展了一些研究，Bahrani等[19]在兔子的耳廓上制造了软骨缺损，于缺损区注射自体ADSCs并设置对照组，结果显示6个月后，实验组兔子的耳廓软骨已经生长成熟并且连续完整，而对照组无明显的软骨生成，提示单纯ADSCs植入对耳廓软骨缺损修复有一定作用。