孕中期检测母血清标记物在唐氏综合征筛查中的应用
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摘 要 目的：探讨血清标记物甲胎蛋白(AFP)和游离-β-绒毛膜促性腺激素(Free-β-HCG)在孕中期唐氏综合征(Down，s syndrome，DS)产前筛查中的应用价值。方法：应用时间分辨免疫荧光法检测孕15～20W孕妇血清AFP和Free-β-HCG的含量，结合孕妇年龄、孕周、体重、吸烟史等因素，通过唐氏综合征筛查软件进行风险率评估，对高风险率孕妇进行遗传咨询，在知情同意的情况下进行羊水细胞染色体的检查及B超进行确诊。结果：6438例孕妇中，发现21-三体综合征2例，18 -三体综合征3例，其他胎儿异常11例。结论：孕中期母体血清AFP、Free-β-HCG2项血清标志物联合检测，对胎儿先天缺陷尤其对于唐氏综合征产前筛查有效可行，经产前诊断及时采取措施，能降低先天缺陷患儿的出生率。
关键词 唐氏综合征 甲胎蛋白 游离绒毛膜促性腺激素β亚基 产前筛查 产前诊断
资料与方法
2006年9月～2007年2月在我院门诊及本省部分合作医院门诊的孕妇共6438例，孕周15～20周(平时月经不规律者结合B超校正孕周)，孕妇平均年龄27.5(21～42)岁，其中≤35岁孕妇有6101例，占筛查总数94.8%，>35岁孕妇有337例，占筛查总数5.2%。
仪器和试剂：仪器采用芬兰WALLAC公司生产的DELFIA-1235型全自动时间分辨免疫荧光分析仪；AFP和Free-β-HCG试剂盒由芬兰Wallac公司提供的配套试剂盒。
检测方法：由所在医院抽取孕妇静脉血2ml，分离血清保存于-20℃冰箱，1周内送至本院产前筛查中心检测。筛查的血清标记物为AFP和Free-β-HCG，测定方法严格按说明书进行，结合孕妇年龄、孕周、体重、既往妊娠史，有无糖尿病、吸烟等因素，运用Wallac公司提供的Risks 2T软件评估出DS、18-三体和NTD的风险率，对月经不规则或末次月经不确切的孕妇通过以B超校正孕周。
判断标准：21-三体综合征风险率的切割值(cut off)为1∶270，高于1∶270的为DS高风险孕妇；18-三体综合征风险率的切割值为1∶350，高于1∶350的为18-三体综合征高风险孕妇；当AFP的MOM值(中位数倍数，multiple of median，MOM)≥2.5时，判断为NTD高风险孕妇。对筛查出高风险的孕妇，建议进一步的检查，在孕妇知情情况下，选择适宜手段(超声诊断/羊膜腔穿刺)进行产前诊断，最后予以确诊。若诊断确定为异常，在知情同意的情况下行引产术。
结 果
孕妇唐氏综合征高风险筛查及筛查阳性率：在6438例孕妇中，检出唐氏综合征高风险437 例，18-三体综合征高风险孕妇19例，筛查阳性率为7.08%(456/6438)。其中有245例进行羊水检查，占高危孕妇群的53.7%(245/456)，发现唐氏综合征2例，18-三体综合征3例。在4例DS高风险孕妇，2例为核型异常，另2例B超诊断1例为胎儿水肿，1例为双侧多囊肾；1例18-三体综合征高风险孕妇自然流产(见附表中例6～10)，另外，发现1例葡萄胎。
NTD高风险率筛查结果：在6438例的筛查孕妇中，检出NTD高风险孕妇34例，筛查阳性率为0.53%(34/6438)，都进行B超诊断，发现异常5例，其中2例为无脑儿，1例为胎儿腹裂，1例为脐膨出，1例为死胎，均引产证实。
羊水检查中异常核型分布：羊水检查病例中，发现21-三体综合征2例，18-三体综合征3例，其他核型11例，共16例，其中小于35岁的孕妇有13例，占81.3%；大于35岁的孕妇有3例，占18.7%。
讨 论
目前，产前诊断已成为国外发达国家临床产科学的重要组成部分，对常见的唐氏综合征的产前诊断早已明确列为产科常规检查项目之一[1]。
甲胎蛋白(AFP)是最早也是应用时间最长的标志物，它在胎儿神经管缺陷(NTD)筛查中的作用是目前其他标志物所无法代替的[2]。我们所用的AFP/Free-β-HCG二联法是目前最常用的一组标记物组合。在本文6438例孕妇中，筛查出DS高风险437 例，18-三体高风险19 例，筛查阳性率7.08%，其中245例经羊水细胞染色体核型分析，占高风险孕妇53.7%，发现2例DS，3例18-三体综合征；筛查中NTD高风险有34例，筛查阳性率0.53%，经B超诊断，发现5例异常胎儿，其AFP值均明显升高，最高者达1051 U/ml，MOM为12.91，提示在孕中期孕妇血AFP检测可用于筛查胎儿表皮缺损畸形。
我们认为不能以孕妇年龄作为筛查DS的惟一指标，所以产前筛查应尽可能在所有早孕期的孕妇中进行，以确定高危人群，在知情同意的原则下应尽早做产前咨询及产前诊断，可降低漏诊率。另外，在唐氏高风险孕妇中，有其他染色体异常核型出现，提示孕妇血清生化指标的异常可能与胎儿除唐氏综合征以外的其他染色体异常有关，提示孕妇血清生化指标可以作为儿染色体异常的筛查指标。
本组中456例血清学筛查为高危的孕妇中，只有245例做了羊水穿刺进行胎儿染色体检查，占高危孕妇群的53.7%，而其余211例均拒绝做羊水穿刺，而1例因分娩后发现新生儿异常后才进行新生儿染色体检查并确诊为18-三体患儿，一定程度上降低了染色体异常的产前确诊率，造成了不良后果。因此，孕早期的产前血清学筛查应扩大筛查人群，加强产前诊断意义的宣传力度，尽可能早地发现染色体异常的高危情况，尽早地干预、确诊，降低先天缺陷患儿的出生率，具有十分重要的意义。
参考文献
1 陆国辉，陈天健，黄尚志，等.产前诊断及其在国内应用的分析.中国优生与遗传杂志，2003，11：1-3.
2 鲍培忠.多种血清标记物在产前筛查中的作用的综合评价.国外医学计划生育分册，1999，18(2)：74-78.