毛细支气管炎与哮喘的关系及相关治疗
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中图分类号：R562.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2012)07-0021-03
毛细支气管炎是婴幼儿时期，尤其是6个月以内的婴儿最常见的急性下呼吸道感染性疾病，主要临床表现为喘憋，以肺部明显的哮鸣音为特征[1]。毛细支气管炎对哮喘的产生、加重及慢性化起着十分重要的作用。毛细支气管炎可刺激免疫细胞增殖，最终导致气道高反应性和慢性疾病，并有可能进一步发展为哮喘。本文就毛细支气管炎与哮喘的关系及相关治疗进行综述。
1 毛细支气管炎的病因学及流行病学
呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus,RSV）于1956年由Chanock等分离出，是引起毛细支气管炎最常见的病原体，占70%以上，属于副黏病毒科的肺病毒属，是一种无极性有包膜的单股RNA病毒，病毒直径约120~200 nm。RSV病毒体由10种不同糖蛋白构成的外壳包裹，这些糖蛋白中，以表面融合（F）糖蛋白及附着（G）糖蛋白在形成感染时最重要。G糖蛋白辅助介导病毒附着于宿主细胞，F与G糖蛋白结合引起病毒外壳与宿主细胞膜融合，导致感染，并可在人上皮组织培养形成特有的合膜。F和G糖蛋白是形成RSV中和抗体的唯一成分，且是疫苗研究的主要目标。RSV可分为A、B两个亚型。两个亚型RSV的10种糖蛋白均显示出一些差异，但以G糖蛋白的差异最大。两个亚型在季节性流行中可同时传播，但有报告显示，RSVA型感染较B型感染可能引起更严重的疾病。后又发现鼻病毒(RV)、人类偏肺病毒仅次于RSV，可使发生重症感染的危险性增加约5倍。近年发现，RV在毛细支气管炎检出率最高可达31.55%[2]。流感病毒、副流感病毒、腺病毒、支原体、衣原体、尿原体和肺孢子虫等病原较少见。RSV感染常发生在2岁以下，高峰在2~8月龄。通过飞沫或呼吸道分泌物传播，有明显季节性，可预见的高峰多发生在气候适宜的冬季，而在热带则是在气候最热的月份及雨季，且RSV感染率与每月雨天的数量有关。较确定的高危因素有早产、
2 毛细支气管炎的病毒免疫学
体液免疫可产生血清抗体及分泌型抗体两种。在上呼吸道由局部分泌型IgA抗体介导，在下呼吸道则依赖血清中和抗体。对高危患儿每月1次静注RSV免疫球蛋白（RSV-IVIG），可减少毛细支气管炎的发生率及住院率，证实其具有保护作用。
细胞免疫尤其是RSV特异性细胞毒性T细胞很重要，对终止感染非常必要。T细胞包括CD4和CD25，CD4细胞是肺嗜酸性粒细胞及细胞因子分泌的强诱导剂，可致肺嗜酸性粒细胞增多及血清IgE水平升高，感染细胞释放前炎症细胞因子及趋化因子，包括白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、IL-6及IL-8，它们激活其他细胞并聚集炎症细胞，包括巨噬细胞、中性细胞、嗜酸性粒细胞及T细胞等，进入气道壁和周围组织，而T细胞产生的细胞因子倾向于辅T细胞1（TH1）及TH2，其依赖于局部的免疫学环境、感染史以及宿主遗传因素。TH1亚群主要分泌IL-2，TNF-α, TH2亚群主要分泌IL-4、IL-5 。TH1通常对抗病毒有效，但小婴儿有先天性的TH2优势倾向，如果这些因素不平衡则可导致细胞损伤并使肺疾患恶化。因此T细胞的保护及致病效应之间可能存在一种微妙的平衡。
3 毛细支气管炎与哮喘的关系
呼吸道感染与哮喘发病存在密切关系，病毒感染是诱发哮喘的最重要因素。婴儿期患呼吸道合胞病毒、鼻病毒等感染是诱发婴幼儿喘息最常见的病因之一，可引起毛细支气管炎、喘息性支气管炎、支气管哮喘等多种喘息性疾病 [4，5]。有研究表明，毛细支气管炎住院患儿日后反复喘息与哮喘的发生率分别为68%和30%。
3.1 TH1、TH2免疫应答失衡机制
与抗原提呈系统(APC)的功能状态及所分泌的调控细胞因子的平衡紊乱有关。IL-12、IL-18、IL-10由APC分泌，如缺乏可致持续性TH2免疫反应，导致日后哮喘发生[6]。TH1亚群主要分泌 IL-2、TNF-α，TH2亚群主要分泌 IL-4及IL-5。TH1通常对抗病毒有效，但小婴儿有先天TH2优势倾向，正常新生儿免疫系统发育不成熟，使TH1选择机制失效，IL-1产生很少。IgE介导的变态反应过程与TH2的过度活动有关[7]，尤其有环境因素（病毒或变应原刺激）影响，可使TH2、IgE反应永久存在，免疫记忆局限于TH2亚群，从而易患变态性疾病和哮喘。
3.2 趋化因子
如巨噬细胞炎症蛋白-Ia、IL-8分泌增加，对淋巴细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞等具有显著趋化和激活作用，促进气道炎症和气道高反应的发生。
3.3 嗜酸细胞阳离子蛋白(ECP)
嗜酸细胞（EOS）在气道内浸润活化，释放ECP，引起上皮损伤失去保护屏障，抗原直接到达黏膜下层激活炎症细胞，即启动和维持组织炎症，最终导致肺功能紊乱和呼吸道重塑[8]。
3.4 半胱氨酰白三烯（CySLTs）
CySLTs是病毒感染相关喘息发病过程中的重要炎性介质。被作为治疗毛细支气管炎后喘息的靶物质，可收缩平滑肌致气道阻塞，使黏液分泌增加，降低纤毛清除力；可增加微血管通透性和转运间质大分子使黏膜水肿，为释放血浆蛋白衍生物的炎症介质提供基础；可促进气道结构细胞有丝分裂，促进杯状细胞增生，胶原沉积、上皮下层纤维化，致气道重构；可趋化嗜酸细胞促进其浸润作用，使气道高敏。即CySLTs诱导气道嗜酸粒细胞的聚集活化，而嗜酸粒细胞的浸润又产生更多CySLTs，从而使气道炎症延续和放大倍增。CySLTs还可通过上调血管内皮生长因子（VEGF）的表达，诱导新生血管生成，进而引起慢性呼吸道重塑。
3.5 调节性T细胞（Treg）
目前成为免疫学研究热点。Treg包括CD4+、CD25+ T细胞、NK-T细胞等，其活性降低可致自身免疫性和变态反应性疾病。在正常情况下，变应原的TH2应答受CD4+、CD25+ T细胞的抑制。感染后对 TH2细胞介导的气道炎症反应的负调节作用降低。有研究报道毛细支气管炎患者CD4/CD8比值增高[9]。故认为CD4+、CD25+ T细胞在免疫系统平衡中起重要作用。
3.6 神经免疫应答机制
可能与毛细支气管炎发展成哮喘高度相关。病毒感染后上皮细胞、炎症细胞释放P物质（NGF）,使其受体表达增加，刺激P物质产生、上调P物质受体(NK1)的表达，从而激发一个新的恶性循环，引起长期的异常调节，产生气道炎症及高反应性。
4 毛细支气管炎治疗
已有多个临床研究报道，毛细支气管炎与哮喘的发生有关，毛细支气管炎患儿作为哮喘的高危人群更应该早期干预。目前，国内外对毛细支气管炎仍没有令人满意的特效治疗，最近被Abul-Ainine等[10]进一步证实。治疗原则是积极治疗原发病，还要改善肺功能，减轻小呼吸道阻塞，避免并发肺气肿和肺不张[11，12]。临床上多采用综合治疗：包括抗感染、氧疗、扩张支气管、皮质激素抗炎及支持治疗如静脉补液、吸入湿化氧、减少分泌物及保持气道通畅，必要时进行气管插管和机械通气等处理。
4.1 抗病毒治疗
研究显示，利巴韦林雾化对减轻临床症状及病毒脱落有一定作用；但亦有研究显示，利巴韦林与安慰剂在疗效上差异无统计学意义。故考虑疗效、费用及安全性，利巴韦林雾化治疗仅用于严重疾病或高危患儿，包括先天性心脏病、呼吸道发育不良、早产及免疫缺陷患儿。
4.2 支气管扩张剂
此类药物疗效也有争议，Bertrand等观察了雾化吸入肾上腺素或沙丁胺醇的疗效及安全性，发现肾上腺素较沙丁胺醇可更快地降低临床评分且同样安全；但另一项研究显示其与安慰剂在疗效上差异无统计学意义。因此不推荐常规使用，仅用于压缩空气吸入支气管扩张剂有效时持续应用。
4.3 糖皮质激素
此类药物可能是有效的治疗手段，据报道，目前约60%的毛细支气管炎患儿接受了皮质类固醇的治疗，但存在争议，系统评价和荟萃分析并不支持其使用，大多设计合理的研究均不能显示吸入或全身应用糖皮质激素有效。国外有学者认为，无论口服、注射或吸入糖皮质激素治疗毛细支气管炎皆无近期和远期疗效[13]。支气管扩张剂或糖皮质激素的益处可在重症患儿中显现。在一项随机试验中，糖皮质激素对需要应用呼吸机的患儿最有效。
4.4 白三烯受体拮抗剂
毛细支气管炎患儿因CySLTs诱导了气道嗜酸粒细胞的聚集活化，反之嗜酸粒细胞又产生更多CySLTs，从而使气道炎症延续和放大倍增，白三烯受体拮抗剂可有效降低白三烯的释放，研究表明，白三烯受体拮抗剂孟鲁司特可有效预防毛细支气管炎后反复喘息发作[14]。
4.5 基因重组干扰素-γ(rTNF-γ)
干扰素在细胞表面与特殊受体结合，诱导细胞产生抗病毒蛋白，选择性阻断宿主细胞mRNA的传递与蛋白合成，使病毒不能复制，且能增强肺吞噬细胞的活性，抑制炎症介质产生，促使呼吸道上皮细胞产生分泌型IgA，增加局部的抵抗力。
4.6 低密度气体混合物（heliox）
系指70%氦及30%氧的混合物，最近Martinon等应用heliox治疗中、重度毛细支气管炎，可改善临床呼吸状态，显著改善临床分数，减少心动过速及呼吸急促。1 h内即起效并持续有效，且可缩短重症监护时间。但这尚需长期的前瞻性研究加以证实。
4.7 RSV免疫球蛋白（RSV-IVIG）和帕利珠单抗（palivizulllab）的预防治疗
该措施非常重要。 RSV-IVIG是高效价纯化免疫球蛋白，每月静滴一次可使毛细支气管炎的住院率减少41%，并显著降低高危患儿症状的严重程度。帕利珠单抗是人源单克隆抗体，可直接对抗RSVF蛋白而呈现中和活性。美国儿科协会感染疾病委员会在其2006年报告中推荐对慢性肺病、早产儿(胎龄35周内)或先天性心脏病患儿预防性使用此药，可使住院率减少约55%。在临床试验中无严重不良反应的报告。两种方法均安全有效，但药费昂贵，仅限用于高危患儿，且二者在先天性心脏病及免疫缺陷患儿中的应用还未被评估。
5 结语
毛细支气管炎与哮喘相关性较为明确，对哮喘的慢性化至关重要。但有学者认为，根据现有资料并不能确定毛细支气管炎是哮喘发病的诱因。至于毛细支气管炎导致哮喘发生和发作的机制尚不能明确。总之，对于毛细支气管炎的诊断、治疗和预防还有很多问题悬而未决，尤其对于毛细支气管炎的治疗及其毛细支气管炎后哮喘的防治是研究热点之一，需进一步深入研究和探讨。
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（收稿日期：2012-01-21）