鼻咽清胶囊制备工艺研究
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[摘要]目的：系统研究鼻咽清胶囊的制备工艺。方法：通过正交设计实验，以收率为指标，优选在煎煮辛夷、黄芪和防风的过程中醇沉等工艺条件；并研究成型工艺中药粉的制备及休止角的测定。结果：煎煮工艺中提取物的平均收率为15.4%，确定选择玉米淀粉为辅料的成型工艺。结论：确定了鼻咽清胶囊制备过程中有关煎煮、成型工艺的最优参数条件。
[关键词]鼻咽清胶囊；煎煮；成型；收率；休止角
[中图分类号]R283.6 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2007）08（a）-135-04
Study on the preparation of Biyanqing Capsule
ZHAI Bao-tong1，WANG Ying2
(1.The Central Hospital of Nan Yang, Nanyang 473004，China；2.Nanyang Institute of Technology，Nanyang 473004，China)
[Abstract]Objective：To study the preparation of Biyanqing Capsule systematically.Methods：Using the yield of the drug as an assessing index，the optimum technology conditions，which were about extracting with water and depositing with alcohol, were selected. And to study the preparation of medicine powder during shaping technology and the mensuration of the angle of repose.Results：The average yield of the extraction, which was obtained during the decoction technology of Biyanqing Capsule's preparation，was 15.4%.And the shaping technology, which used maize starch as the accessories, was defined.Conclusion：The optimum technology conditions, which are about decoction and shaping technology during the preparation process ofBiyanqing Capsule，are defined.
[Key words]Biyanqing Capsule；Decoction；Shaping；Yield；Angle of repose
鼻咽清胶囊是由辛夷、黄芩、黄芪、防风四味中药组方制备而成，传统汤剂处方中这几味药在临床上用于鼻窦炎、鼻炎[1~5]，具有明显疗效。但汤剂存在服用不便的缺点，且在煎煮过程中某些有效成分可能丢失，为此欲将其制成胶囊。根据各味药活性成分的理化性质，并参考有关文献，按照新药（中药）药学的指导原则的要求，依照《新药审批办法》中有关中药6类新药的规定，运用现代制药技术，对该制剂的制备工艺进行了系统的实验研究。
1 仪器与材料
CS-930双波长薄层扫描仪（日本岛津）；黄芩、辛夷、黄芪、防风药材均购自南阳市药材公司。
2 方法与结果
2.1 黄芩单提工艺研究
通过我们的前期研究得出，黄芩苷的最佳提取工艺为：黄芩切片加水煎煮3次，第1次2 h，第2、3次各l h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.05~1.10(80℃测定)，80℃时加2 mol/L盐酸调pH至1.0~2.0，保温1 h，静置24 h，滤过，沉淀物用水洗至pH 5.0，继用70%乙醇洗至pH 7.0，低温干燥，备用。
2.2 煎煮工艺研究
辛夷[6~8]、黄芪、防风药材均含有水溶性成分，所以采用水煎煮提取、乙醇沉淀除去部分杂质的方法。
2.2.1 水煮条件的选择根据中药常用提取方法，选择了煎煮时间、煎煮次数、醇沉浓度和煎煮时的加水量4个因素，每个因素又各选3个水平进行正交试验，其试验设计和结果见表1。
因方中黄芪、防风、辛夷等均含有极性较大的有效成分，故以水饱和正丁醇提取物为指标，来综合考察各味药有效成分的煎出效果。
分别取黄芪8 g、防风7.5 g、辛夷10 g，加水200 ml，采用L9（34）正交表安排试验。药液浓缩，醇沉24 h后，滤过，滤液水浴挥至无醇味，定量转移至60 ml分液漏斗中，加水饱和正丁醇萃取4次，每次20 ml，合并萃取液，置105℃烘干至恒重的蒸发皿中，水浴挥去溶剂后，于105℃烘干至恒重，求得正丁醇萃取物的量，结果见表2。
从直观结果看，四个因素对试验结果影响的大小依次为B>A>C>D。D因素从直观分析表可知，第1水平（加6倍量水）提取率最高，生产中考虑既能充分浸没药材，又不致体积过大，结合直观分析结果，故选择加水量为生药量的6倍。最优组合为A3B3C2D1。对资料进行方差分析见表3。
方差分析说明仅B因素达到极显著水平，其它因素可以在任意水平，即最佳组合为A1B3C2D1，即煎煮1.5 h，煎煮3次，醇浓度为60%，加水量为6倍。
2.2.2 醇沉对黄芪有效成分的影响考察为了考察醇沉对黄芪有效成分是否有影响，做了以下试验。
取黄芪40 g，加水400 ml，煎煮3次，每次1.5 h，滤过，合并滤液，浓缩至200 ml，精密量取浓缩液4份，每份20 ml，分别编号为1、2、3、4号，其中1、2、3 号分别加乙醇使含醇量达60%、65%、70%，放置24 h，滤过，滤液挥尽醇味后与4号分别加水饱和正丁醇萃取4次，每次10 ml，合并正丁醇液，加氨试液15 ml，洗涤1次，弃去氨水层，正丁醇层水浴挥干，残渣加甲醇溶解，并定容于2 ml量瓶中，作为供试品溶液。另取黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每1 ml含0.5 mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液2 μl，对照品溶液1 μl，5 μl，分别交叉点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水（13∶7∶2）10℃以下放置分层的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇液，105℃烘约5 min，显色，取出，在薄层板上覆盖同样大小的洁净玻璃板，于λ=505 nm处扫描测定，结果见表4。
由以上结果可知，60% 醇沉与65%醇沉对有效成分黄芪甲苷含量影响不大，结合生产实际选用60%醇沉的工艺。
2.2.3 水提醇沉部分的收率取辛夷1 000 g超临界萃取，取药渣与黄芪800 g，防风750 g按以上优选的水提醇沉工艺：辛夷药渣与黄芪、防风药材加水煎煮3次，每次1.5 h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.15（60℃测定），加乙醇至醇浓度为60%，搅拌，静置24 h，滤过，回收乙醇，并浓缩成相对密度为1.35（60℃测定）的稠膏，减压干燥。提取物的平均收率为15.4%。
2.3 成型工艺研究
2.3.1 处方中提取物与辅料量比例的换算根据中试数据，黄芩苷、挥发油和水提醇沉部分的提取物的总量为：1 000 g黄芩中黄芩苷收率为62.5 g；1 000 g辛夷提取的挥发油为44 g；1 000 g辛夷药渣、800 g黄芪、750 g防风的干燥提取物为394 g。
1 000 g黄芩、1 000 g辛夷挥发油、800 g辛夷药渣、750 g黄芪，按照优选的提取工艺共得到提取物细粉400 g。
根据试验，0号胶囊装鼻咽清提取物为0.5 g，根据市场调研情况及厂家建议，鼻咽清胶囊确定为一次服用2粒，一日3次。根据实测，0号胶囊每粒平均可装0.5 g，按一日3次，一次2粒计算，每粒含鼻咽清鼻咽清提取物0.4 g，辅料0.1 g。
2.3.2 处方的选择参考有关文献[9]，同时为降低制剂的成本，选择了微晶纤维素、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素为辅料，研究了它们分别与鼻咽清细粉混合后的药粉和单一鼻咽清细粉的吸湿情况及流动性。
2.3.3 药粉的制备按表5称取定量的鼻咽清提取物细粉与辅料混合研匀（均过80目筛），置五氧化二磷干燥器内恒重48 h。
2.3.4 吸湿百分率的测定将底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器放入25℃的恒温培养箱内恒温24 h，此时干燥器内的相对湿度为75%。在已恒重的称量瓶底部放入厚约2 mm的药粉，准确称重后置于氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器内（称量瓶盖打开），与25℃的恒温培养箱保存，定时称量，按下式计算吸湿百分率：
2.3.5 休止角测定采用固定漏斗法，将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上1 cm的高度处，小心地将按不同辅料制成的药粉分别沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中直到最下面漏斗形成的药粉圆锥体尖端接触到漏斗口为止，由坐标纸测出圆锥底部的直径（反复测5次），计算出休止角（tgα= H/R）结果见表7。
上述结果显示，以吸湿率为指标，各种辅料中以玉米淀粉和微晶纤维素为佳；以休止角为指标，各种辅料中以微晶纤维素和玉米淀粉为佳。综合以上3种因素，要使药粉的吸湿率低、流动性好，又使生产成本降低，以玉米淀粉较为合适。故选择玉米淀粉为辅料。
从选定的辅料看，其休止角仍大于40°，流动性不十分理想，且粉末由于比表面积大，吸附力较大，故考虑将粉末制成颗粒以增加其流动性。
2.3.6 以玉米淀粉为辅料的颗粒与粉末性质比较
2.3.6.1 取鼻咽清提取物细粉40 g，加入玉米淀粉10 g，以80%乙醇6 ml为湿润剂制软材，过40目筛网制成湿颗粒，置60℃烘箱中干燥，过40目筛网，过60目筛网筛去细粉，即得40~60目的干颗粒。
2.3.6.2 药粉的制备：取鼻咽清提取物细粉40 g，加入玉米淀粉10 g，研匀，过80目筛网即得。
2.3.6.3 吸湿百分率（RH=75%）的测定：按2.3.4 吸湿百分率的测定方法进行测定即得,结果见图1。
2.3.6.4 休止角的测定：按2.3.5休止角的测定方法进行测定即得，结果见表8。
实验结果显示：粉末制成颗粒后不但增加了稳定性，也降低了吸湿率。制颗粒时，宜选用80%乙醇为湿润剂。
2.3.7 颗粒的临界相对湿度的测定
2.3.7.1 不同相对湿度溶液的制备：分别配制不同浓度硫酸或不同盐的过饱和溶液(表9)。
2.3.7.2 颗粒的临界相对湿度的测定：临界相对湿度是药物吸湿与否的临界值，同时也可以根据它确定生产时的环境湿度。
按2.3.4 吸湿百分率的测定方法进行测定，将制备好的颗粒干燥至恒重后，在已恒重的称量瓶底部放入厚约2 mm的颗粒，准确称量后置于表9所列的分别盛有7种不同浓度硫酸或不同盐的过饱和溶液的干燥器内（称量瓶盖打开），于25℃恒温培养箱中保持84 h后称量，计算吸湿百分率。
以吸湿百分率为纵坐标，相对湿度数据为横坐标作图，结果见图2。
由图2分析可知，以淀粉为辅料制成颗粒的临界相对湿度为60.5%，故在生产本制剂时，车间环境的相对湿度应控制在60.5%以下，同时对包装材料和贮存条件亦提出了相应的要求。
选用淀粉为制成颗粒后，能够提高制剂的稳定性和流动性。
3 结论
根据处方中药物的理化性质，并结合大生产的可行性及生产设备等诸多因素，经过反复试验确定鼻咽清胶囊的制备基本工艺路线。其工艺流程图如图3所示：
4 讨论
黄芩的主要成分是黄芩苷，黄芩苷在植物体内以镁盐形式存在，所以用水作为提取溶剂。黄芩苷分子结构中C2上羧基易成盐存在，加酸后黄芩苷分子就游离出来。利用黄芩苷在酸性溶液中易析出的性质，进行提取和纯化。但是黄芪、辛夷、防风水煎液偏酸性，如果将黄芩与它们混合提取，必将使黄芩苷随杂质滤除。所以黄芩不能与黄芪、辛夷、防风混合提取，胶囊制剂工艺中，黄芩采用单独提取的工艺。
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（收稿日期：2007-04-25）
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