外源化学物致癌作用浅析

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【摘要】　外源化学物进入体内后，通过一系列酶的作用，最终导致体内某些细胞的癌变，或者在外界某些因素的作用下，激活体内的原癌基因，最终导致癌变。致癌物各种各样，并有很多致癌机制。本文主要研究外源化学物的致癌机制。

【关键词】　外源化学物；致癌作用；基因；化学致癌物

外源化学物(xenobiotics)是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。 它既包括在食品生产、加工中人类使用的物质，也包括食物本身生长中存在物质。致癌因素是指能使人群或实验动物群体中恶性肿瘤发病率显著增加的物质或因素。

1　化学致癌机制

化学致癌物是凡能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。化学致癌作用是化学致癌物在体内引起肿瘤的过程。

60年代中期，世界卫生组织(WHO)提出了人类肿瘤与环境中化学致癌物有关。80年代初癌基因的发现，似乎问题解决在望，但不久即发现，决定肿瘤发生与发展不单取决于癌基因，肿瘤的形成与发展需要有原癌基因的激活与肿瘤抑制癌基因的灭活，二者同时存在。一些细胞生长因子、生长信号传递系统等一系列与重要生命功能有密切关系的基因出现突变，才使肿瘤细胞得以形成和发展。代谢激活是绝大多数化学致癌物致癌作用的重要一步。化学致癌物经代谢激活后,可形成亲电子终末致癌物(electrophilic ultimatecarcinogens),后者能不同程度地且无区分地与 DNA 的、RNA 的或蛋白质的一些亲核部位(nucleophilic sites)作用,并导致肿瘤发生。终未致癌物的强亲电子特性,是与致癌作用的遗传性机制和外遗传性机制相一致的。近年对于多基因、多因素参与人类致癌过程问题，大致有以下几个方面认识

1.1　致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与。就目前所知有关的基因可分为四类：第一类是前癌基因，包括生长与增殖基因、各种转录因子或信号传递功能的基因；第二类是肿瘤抑制基因；第三类是程序性死亡有关的基因；第四类是新近发现的如肿瘤易感基因，见于乳腺癌患者家属。这几类基因是相互作用的。

1.2　不同器官来源、不同组织类型、临床阶段以至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传变化是不同的。例如K—ras突变常见于胰腺癌、结肠癌，但是乳腺癌及肝癌则少见。K—ras癌基因(编码酪氨酸激酶受体)在硬化型胃腺癌、图章戒指型胃癌出现扩增，而在肠型腺癌则不见有。在50％食管癌与15％乳腺癌见HSlrl与INl2基因扩增。在胃癌从未见有。同属肝癌在AFB1高度污染区与低度污染区所见p53基因突变类型不一[2]。

1.3　多种环境致癌物、致癌因子或条件可协同作用。人类接触致癌物、致癌因子或条件都不可能是单一的。例如接受环境致癌物的同时会接受到内源性致癌因素的作用。又如体内氧化过程产生的各种活性氧可导致DNA损伤并引起突变。这些遗传改变亦可能参与致癌过程。感染亦在某些肿瘤发展中起着重要作用。以肝炎C型病毒(HCV)感染为例，它一方面使肝细胞死亡，继而使之出现代偿性再生。肝细胞通过多次细胞分裂，可使已有遗传改变逐渐积累扩大，同时形成局部老化。正常成人肝细胞很少分裂，可能最多是一年一次。若HCV感染后出现30次分裂，这就意味着比正常人老化速度快30倍[3]。

1.4　个体的不同遗传背景对肿瘤的发生发展有重要影响。高癌家族现象已为人所熟知。近年对于着色性干皮病(XP)、家族性多发性肠道息肉、Wilm瘤以及视网膜母细胞瘤的遗传学及有关基因已基本弄清楚。DNA正确修复能力与突变发生有直接关系，而DNA修复能力缺陷者往往对肿瘤有易感倾向。因此多种DNA修复缺陷与肿瘤敏感性关系已愈来愈受到重视。

2　化学致癌过程

目前较公认的学说是化学致癌作用至少包括3个阶段：引发阶段、促长阶段和进展阶。该学说已在动物实验模型中得到证实。

2.1　 引发阶段：为化学致癌作用的第一步骤。它通常是一相对迅速的过程，化学致癌物对靶细胞DNA产生损伤作用，经细胞分裂增殖固定下来，造成单个或少量细胞发生永久性不可逆转的遗传性改变，成为启动细胞。这就是引发阶段。具有引发作用的化学物质，称为引发剂。

2.2　促长阶段：为化学致癌作用的第二阶段，该阶段有如下特点：1）引发物作用之后，促癌物的作用是长期、慢性，才能引起肿瘤。2）引发物单独作用一般不会引起肿瘤。3）只有促癌物的慢性作用而没有引发物的作用也不会引起肿瘤；4）引发物与促癌物的作用先后次序十分重要引发必须发生在促长之前；5）引发产生作用是不可逆改变，促长在早期阶段的改变是可逆的。具有促长作用的化学物质，称为促长剂。

2.3　进展阶段：为化学致癌作用的第三阶段，指在肿瘤形成过程中，在促进之中或之后，细胞表现出不可逆的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性增加和恶化表现，在形态或功能代谢和行为方面逐渐表现出肿瘤的特征改变。

3　观察化学毒物致癌作用的基本方法

人类所接触到的化学物质数以十万计且类别繁多，其中哪些可能具有致癌作用，哪些可能是人类肿瘤的致病因子，需要有适当的判别系统加以判别。目前所使用的系统大致可分为三大类：短期试验、动物诱癌试验、人类流行病学现象。它们在判别化学物质致癌性方面各有其长短处，往往需要互为补充才能作出可靠的结论。

参考文献

[1]张乃明，环境污染与食品安全[M]北京：化学工业出版社，2007

[2]袁天柱;CYP2A6、CYP1B1和GSTT1基因多态性与人肺癌遗传易感性关系研究[D];四川大学;2005年

[3]刘宁，沈明浩主编《食品毒理学》. 北京：中国轻工业出版社 2008.6

作者简介：王欣，女，（1988-），学士，天津科技大学生物工程学院制药工程 生物制药专业，研究方向：生物制药