肺动静脉瘘的遗传学研究进展
开篇：润墨网以专业的文秘视角，为您筛选了一篇肺动静脉瘘的遗传学研究进展范文，如需获取更多写作素材，在线客服老师一对一协助。欢迎您的阅读与分享！
【摘 要】肺动静脉瘘（pulmonary arteriovenous malformations， PAVM）是一种肺部血管异常性疾病，具有高度遗传倾向。目前对该病的报道多数是临床诊断和治疗方法，PAVM的发病机制仍不明确。本文阐述了近年来文献报道的血管发育相关基因和伴有PAVM的其他血管疾病及其相关基因，诣在从遗传学领域探讨PAVM的致病机理。
【关键词】肺动静脉瘘；发病机制；相关基因
【中图分类号】R445 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）01-0025-02
肺动静脉瘘（pumonary arteriovenous malformations， PAVM）是指肺动脉血液不经过肺泡直接流入肺静脉使血液循环异常，进而引起血氧不足、肺动脉高压等多种疾病，甚至危及生命。PAVM的发病率大约是2～3/100000，多数病例都在30岁之前发病[1]。
PAVM的发病机制目前仍不明确。本文主要从致病机理出发，对近年来文献中报道的血管发育过程及其相关基因和伴有PAVM的其他血管疾病及其相关基因加以阐述，诣在探索和发现可能与PAVM发生相关的基因，为今后PAVM发病机制的研究提供有利信息。
1 血管发育过程及其相关基因
1.1 血管发育过程
在胚胎形成早期，血管系统的发育经历两个阶段。第一阶段首先是来源于中胚层的部分细胞分化为成血管细胞，成血管细胞聚集成初级血岛，血岛内部细胞分化成造血干细胞，血岛外部细胞分化成前内皮细胞，前内皮细胞进而形成初级毛细血管丛进入第二阶段。在第二阶段初级毛细血管丛进一步完善为有功能的孔径大小不一的毛细血管网络，动脉和静脉起源于同一时间的初级毛细血管丛[2]。如果在血管的胚胎发育过程中出现异常，形成的血管之间交通集聚，并趋向于融合在一起就可产生动静脉瘘。
1.2 血管发育相关基因
有多种细胞因子共同参与和调节整个血管发育过程，这些细胞因子及其受体/配基基因发生改变将直接影响血管发育的结果。
1.2.1 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）
VEGF包括VEGF-A、VEGF B、VEGF C和VEGF D，其受体VEGFRs包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。VEGF-A是血管生成早期最重要的调节子之一，研究发现在VEGF-A敲除的小鼠晶胚中血岛、内皮细胞和脉管形成失败，单个VEGF-A等位基因的缺失会导致晶胚死亡[3]。VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3失活或缺失都会导致血岛和血管形成失败进而小鼠晶胚模型死亡[4]。
1.2.2 Tie受体
Tie受体家族包括Tie-1和Tie-2。在Tie-1基因缺失的小鼠晶胚中，内皮细胞遭到破坏，使晶胚发生水肿、出血进而死亡。在Tie-2基因缺失的胚胎模型中，内皮细胞聚集成不成熟的血管网，缺乏内皮细胞和血管周细胞相互接触的能力，这种能力对维护血管结构的稳定性是必需的[5]。
1.2.3 转移生长因子-β（transfer growth factor-β， TGF-β）及其受体
TGF-β以三种形式存在：β1、β2和β3， 其受体存在于细胞表面，有RⅠ、RⅡ和RⅢ三种类型。在小鼠胚胎形成时，TGF-β在多种组织中都有表达，包括前内皮细胞和前造血干细胞。TGF-β1基因失活小鼠胚胎在妊娠中期死亡，原因可能是脉管系统和造血系统异常，虽然在原始初级细胞分化成内皮细胞时是正常的，但是在随后的内皮细胞分化成毛细血管网时会使血管壁不完整。在TGF-β受体Ⅱ缺失小鼠模型中可以观察到相似结果，说明TGF-β信号对维护血管壁的完整性是非常重要的[6 ，7]。
1.2.4 血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor B，PDGF-B）
在血管发育过程中，PDGF-B表达在动脉和脉管芽中的内皮细胞上，其受体PDGFR-β则表达在动脉、细动脉和毛细管中的血管周细胞上。PDGF-B或PDGFR-β失活可导致血管周细胞减少和内皮细胞增加，使血管壁扩张变脆，在胚胎晚期可发生致命性出血[8]。
2 伴有PAVM的血管疾病及其相关基因
2.1 遗传性毛细血管扩张出血（hereditary hemorrhagic telangiectasia， HHT）及其相关基因
在先天性PAVM中，大约47%～80%同时存在HHT，另外，约20%以上的HHT患者并发PAVM，尤其在HHT1中PAVM的发生率更高[9]。这提示PAVM和HHT关系密切，HHT致病相关基因也可能与PAVM有关。
HHT是一种常染色体显性的血管发育异常性疾病。临床表现为皮肤粘膜出血和肺部、脑部、肾脏等脏器动静脉异常。学者们根据近年来研究发现的HHT相关基因把HHT分为三类：HHT1、HHT2和HHT3。HHT1类相关基因是endoglin基因，在染色体9q34.1上[10]；HHT2类相关基因是ALK1（ ACVRL1）基因，在染色体12q11-14上[11]；2005年Cole等发现HHT3类相关基因在染色体5q31.5-32上，具体基因名称还未确定[12]。
HHT相关基因endoglin和ALK1都主要表达在内皮细胞上，在TGF-β信号通路中扮演重要角色。ALK1属于TGF-βRI型受体，与TβR-1竞争结合TGF-β1和TGF-β3。endoglin属于TGF-βRⅢ型受体，与ALK1相似可与TGF-β1和TGF-β3结合。
2.2 脑部血管畸形（cerebral cavernous malformations， CCM）及其相关基因
有报道在非HHT的PAVM中可伴随有CAVM的存在，这提示PAVM和CCM可能存在着内在关系， CCM的相关致病基因可能与PAVM的发生有关。
CCM是一种发生在中枢神经系统的血管异常性疾病，包括多处血管梗塞和扩张。主要临床表现有持续性头痛、癫痫、颅内出血和中风等。目前已经发现的相关致病基因有三个，分别是在染色体7q11.2-21上的CCM1类相关致病基因-----KRIT1基因，大约40%的的CCM患病家系与该基因相关；染色体7p15-13上的CCM2类相关致病基因-----MGC4607基因，该基因突变可发生在大约20%的CCM患病家系病例中；染色体3q26.1上的CCM3类相关致病基因------PDCD10基因，大约40%的CCM患病家系与该基因相关。
KRIT1基因含有两个功能性结构域使KRIT1起到一个桥梁作用，连接纤维-肌动蛋白和参与细胞结构与信号转导的膜蛋白相关分子。在KRIT1基因缺乏的CCM1中，可能缺乏对血管形成过程中细胞外型和细胞支架的调节作用而导致结构异常 [13]。
3 总结
总之，人体的整个血液循环系统是遍布全身的，所表现出来的血管疾病更是多种多样，PAVM是一种肺部的血管异常性疾病，其发病机制仍不清楚。通过对人类血管发育过程及其相关细胞分子和其他血管疾病及其相关基因的了解，拓宽了我们研究PAVM发病机理的思路，对今后进一步探索和发现与PAVM发生相关的易感基因具有重要意义。
参考文献：
[1] Prager RL， Law KH， Bender HW， et al. Arteriovenous fistula of the lung. Ann Thorac Surg， 1983，26：2319.
[2] Yancopoulos GD， Klagsbrun M， Folkman J. Vasculogenesis， angiogenesis， and growth factors： ephrins enter the fray at the border. Cell， 1998，93：661664.
[3] Ferrara N. Role of vascular endothelial growth factor in regulation of physiological angiogenesis. Am J Physiol Cell Physiol， 2001，280： C1358C1366.
[4] Fong GH， Zhang L， Bryce DM， et al. Increased hemangioblast commitment， not vascular disorganization， is the primary defect in flt-1 knock-out mice. Development， 1999，126：30153025.
[5] Sato TN， Tozawa Y， Deutsch U， et al. Distinct roles of the receptor tyrosine kinases Tie-1 and Tie-2 in blood vessel formation. Nature， 1995，376：7074.
[6] Dickson MC， Martin JS， Cousins FM， et al. Defective haematopoiesis and vasculogenesis in transforming growth factor-1 knock out mice. Development， 1995，121：18451854.
[7] Oshima M， Oshima H， Taketo MM.TGF- receptor type II deficiency results in defects of yolk sac hematopoiesis and vasculogenesis. Dev Biol， 1996，179：29730
[8] Hellstrom M， Kalen M， Lindahl P， et al. Role of PDGF-B and PDGFR in recruitment of vascular smooth muscle cells and pericytes during embryonic blood vessel formation in the mouse. Development， 1999，126：30473055.
[9] Sabba C， Pasculli G， Lenato GM， et al. Hereditary hemorrhagic telangiectasia： clinical features in ENG and ALK1 mutation carriers. J Thromb Haemost， 2007，5（6）：1149-57.
[10] Donald MT， Papenberg KA， Ghosh S， et al. A disease locus for hereditary haemorrhagic telangiectasia maps to chromosome 9q3334. Nat Genet， 1994，6：197204.
[11] Johnson DW， Berg JN， Gallione CJ， et al. A second locus for hereditary hemorrhagic telangiectasia maps to chromosome 12. Genome Res， 1995， 5： 2128.
[12] Cole SG， Begbie ME， Wallace GM， et al. A new locus for hereditary haemorrhagic telangiectasia （HHT3） maps to chromosome 5. J Med Genet， 2005，42：577582.
[13] Zhang J， Clatterbuck RE， Rigamonti D， et al. Interaction between krit1 and icap1 alpha infers perturbation of integrin beta1-mediated angiogenesis in the pathogenesis of cerebral cavernous malformation. Hum Mol Genet， 2001， 10： 29532960.