经皮给药载体在未来美容化妆品中的应用前景
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任何美容化妆品在供给使用前，均必须制成适合于各种应用的形式，这种形式称为剂型。在应用中为了达到最佳的治疗效果，根据护肤产品途径不同，同一种产品还可加工成不同的剂型来应用。一般美容化妆品制成不同的剂型后，消费者使用要方便，易于接受，且效果要好，同时增加了产品的稳定性，减少毒副作用，也便于产品的贮存、运输和携带。目前护肤产品常用的剂型有软膏剂、乳剂、溶液剂、膜剂、凝胶剂等。然而由于皮肤的天然屏障，阻碍功效成分进入体内，即使是剂量低、疗效高的一些成分，普通制剂的透皮速率也难以满足实际需要。如何保证足够量的美容功效成分透过皮肤进入体内达到应有的效果，这是护肤产品研究的重点，而医药领域中的经皮给药载体的发展及应用对于解决美容化妆品透皮速率的问题带来了新的启发。目前，有些药物经皮载体已开始在护肤产品中应用，如醇质体、类脂囊泡、柔性纳米脂质体、纳米乳等等，有些正在不断问世，有些仍在孕育和萌芽之中。这些新的剂型具有比普通剂型更好的稳定性、皮肤渗透率、毒副作用，在美容化妆品中的应用价值日益提高，具有很大的发展前景。
一、经皮给药载体在皮肤化妆品中的研究与应用现状
随着科学技术发展，经皮给药载体在美容化妆品中的应用可以解决美容化妆品面临的许多问题，如提高功效成分的透皮速率、提高功效成分的稳定性、增加功效成分在载体中的溶解度等等，并在美容化妆品中发挥着越来越大的优势。
1 醇质体(Ethosomes)：针对传统脂质体转运药物到达皮肤深层的作用不明显，rrouitou E在其发表的专利和研究论文中提出了一种新型的脂质体，即醇质体。醇质体的特点在于含有高浓度的醇，高浓度的醇可以增加药物在角质层的溶解度，还能使角质层脱水和脱脂，能保持长时间的促渗效果。另外高浓度的醇可以增强醇质体膜的柔性和流动性，提高整个结构的稳定性，易于变形穿透皮肤屏障的特点。目前应用醇质体研究的药物有米诺地儿、阿昔洛韦、杆菌肽、普莱洛尔、苯海索、大麻酚等。它不仅可促进药物及功效成分透皮吸收，并且能进一步携带药物进入细胞，无毒性并具有长效性，且对亲水性和亲脂性分子的经皮均有较强的促透作用，使得醇质体在生物和化学药品的透皮制剂和相关产品的开发方面具有广阔的前景。醇质体是一种较好的促功效成分透皮吸收的被动靶向制剂，包封的功效成分经皮吸收后可使更多活性物质留在皮肤中，缓慢释放功效成分，使疗效及生物学作用更加持久，无明显皮肤毒性和刺激性。很多的研究已经证明了醇质体是一种优良的经皮传递剂型。尽管如此，对于醇质体的性质特点、制剂工艺、透皮机制等还需要更深入的研究，同时对于它的安全性、皮肤刺激性也需要更多的研究。
2 类脂囊泡(niosomes)：类脂囊泡由非离子型表面活性剂自组装形成与脂质体类似的单室或者多室双分子层囊泡，具有闭合的双分子膜结构，又称为非离子表面活性剂囊泡，是第二代柔性囊泡，可包裹亲水或亲油药物。这种囊泡用非离子表面活性剂代替脂质体中的磷脂，不仅具有脂质体的许多优点，而且能克服磷脂不稳定、费用高的问题；与脂质囊泡相比，类脂囊泡化学稳定性高、成本低、表面活性剂类型多且易得，是一种具有发展前景的给药剂型。类脂囊泡作为载体己成功经皮递送了多种药物，如酮咯酸、呋塞米、卡托普利等。作为透皮给药的新剂型，类脂囊泡在化妆品中的应用有不可估量的市场价值。但是，包封率是影响类脂囊泡经皮渗透性的一个重要因素，包封率高的类脂囊泡具有较强的经皮渗透性能。类脂囊泡的应用局限性主要在于适宜表面活性剂的选择。进一步的科学研究需要寻找毒性更小、生物降解性更好的非离子表面活性剂正成为类脂囊泡发展的关键技术。
3 微胶囊(Microcapsule)：微胶囊是用天然或合成的高分子材料把分散的固体、液体和气体等物质完全包封在一层致密的膜中而形成粒径在5～2000um之间的微胶囊。最初的微胶囊技术是在制药业种作为一种新剂型来使用的，而现在将微胶囊应用于美容化妆品领域尚属较新的皮肤靶向载体。通过微胶囊膜的选择透过作用，使囊外大于某一分子量的物质不能扩散进入，而生物环境中营养成分和囊内生物活性物质或细胞分泌的小分子产物可以自由出入微胶囊，从而实现囊内功效成分的控释或缓释。如可以将防晒剂包封于微胶囊中，利用其控释的作用，可延长防晒功效成分的作用时间，并减少防晒功效成分可能出现的皮肤刺激性。微胶囊还可以提高生物活性物质和功效成分的稳定性，如细胞因子、生物酶等容易受到酸碱度、温度、氧气及光照等外界环境的影响，如果将这些生物活性成分包封于微胶囊中，能尽可能免受环境因素的影响；同时还可以屏蔽功效成分的味道、气味、隔离功效成分、降低对皮肤的刺激性等多种功能。因其具有广阔的应用前景，国际上将它列为21世纪重点研究的高新技术。但是，微胶囊目前在美容化妆品中应用的主要技术问题：①如何更好地保持囊内蛋白质的生物活性；②如何控制微胶囊材料的生物相容性；③如何开发条件温和且易于规模化生产的微胶囊制备技术；特别是目前微胶囊技术在化妆品中应用仅开始起步，有些技术尚未完全成熟，其理化性能、透皮吸收机制、包裹技术、药效最佳途径、实际应用效果等尚需进一步深入研究。
4 固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticle s，SLN)：固体脂质纳米粒是近年来迅速发展的一种新型给药系统。它是以天然或合成的类脂材料，如卵磷脂、甘油三酯等为载体，将药物包裹、吸附于类脂核中，形成粒径50～1000nm的固体微粒给药体系。SLN既具备聚合物纳米粒物理稳定性高、药物泄漏慢的优势，又兼具脂质体、乳剂的毒性低、透皮能力强、能大规模生产的优点。SLN给药系统可使药物具有突释或缓释效果，药物突释可提高药物对皮肤的通透性，缓释则可使皮肤表面及皮肤组织中长时间保持较高的药物浓度，且以生理相容性好天然脂质材料为载体，可减少药物对皮肤的刺激性。目前SLN以应用于维生素A、氢化波尼松、辅酶Q10等的经皮通透性的研究，此外在防晒剂护肤品方面也有应用。周华峰等将咪喹莫特制备成固体脂质纳米粒后，没有咪喹莫特乳膏所出现的皮肤红斑、糜烂、水肿以及发热、头痛腹泻等不良反应。这些显示SLN作为经皮给药载体已经展现出较高的应用前景和价值。
5 纳米孚L(nanoemulsion)：纳米乳也称微乳(Microemulsion)，由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的胶束分散体系，在适当的比例下形成透明澄清的、液滴粒径为10～100nm的液体。与一般乳剂相比，纳米乳通常只需要在室温条件下制备，这更加有利于美容功效成分保持其
特有的生物学效应和生理学功能；且与脂质体等其它靶向药物传递系统相比，纳米乳的乳滴粒径更加微小、细腻、均匀；理化性质也更加温和、稳定、适合；使用更加舒适、安全、有效；制备更易工业化、产业化、环保化。而且，其经皮促渗透吸收作用更快，并能促进功效成分增溶和速溶，维持功效成分生物特性稳定，具有被动靶向及缓释控释作用，且能提高功效成分的生物利用度，减少其用量和使用次数、延长在皮肤表面停留时间、提高疗效、减少副作用等优点。由此可见，纳米乳作为良好新型的经皮传递被动靶向载体系统，在皮肤护肤品方面应用已展现出广阔的应用前景和强大的生命力。我们研究团队所研制的Qipa皮肤美白功效纳米乳和皮肤外用麻醉纳米乳及其凝胶，动物实验和人体临床观察均证明无明显不良反应，且在不使用透皮渗透剂的条件下，很好的提高了功效成分透皮渗透率的问题，解决了很多其它透皮剂型和经皮药物载体系统所带来的不足。
6 其它：在上个世纪90年代中期，脂质体载体应用于药物，其中脂质体两性霉素B等药物的脂质体产品经美国FDA批准上市用于人体，后来陆续有药物脂质体产品上市。这些产品相比于普通载体产品，具有明显的优势，得到了社会的肯定。但它制备过程中有机溶剂使用过多、长期稳定保存有一定困难，且包封率较低、成品成本较高、稳定性较差、靶向性差，常出现渗漏和溢出等，特别是脂质体不能穿透皮肤全层，因此作用效果有限。为此科研人员对处方进行改进，如传递体，它是在脂质体的磷脂成分中加入不同的辅助剂如胆酸钠等，具有高度的变形能力，并能以皮肤水化压力差为动力，高效穿透比其自身小数倍的孔道类脂质体，这也正是传递体与常规脂质体最主要的区别。
当然，传递体在应用过程也存在一些问题，其最大的不足，同样是包封率和稳定性的问题。另外一些具有智能的靶向载体如热敏脂质体、PH敏脂质体、免疫脂质体、光敏脂质体、磁性脂质体、磁性纳米乳微球等，提高了载体的靶向性。相信随着科研工作中的不断进步，美容化妆品所存在的问题将会逐步得以解决，可以预见这些新型载体在美容化妆品中将会拥有十分好的应用前景。
二、经皮新载体的研发及其在未来皮肤化妆品中的应用前景
以往的产品都是被动的通过皮肤发挥生物学功效，没有主动靶向的效果。我们希望可以将美容化妆品中的功效成分直接、高效、专一地导向特定的皮肤组织或细胞而发挥主动靶向导入和直接生物学作用。皮肤主动靶向制剂是目前世界上美容化妆品领域外用最高水平的研究成果和最有效的制剂之一，是今后美容化妆品发展趋势及方向。其中，以抗原一抗体介导的皮肤主动靶向制剂和受体一配体介导的皮肤主动靶向制剂是最为先进的载体，也是最有希望、最有可能在美容化妆品方面取得突破性进展的生物高新技术。
1 抗原－抗体介导的皮肤主动靶向制剂或免疫靶向纳米载药系统
(1)免疫脂质体：它是在脂质体表面连接一些抗体或抗体片段，从而构成一个可以主动识别特异抗原的药物载体。通常，制备免疫脂质体有交联法和插入法两类。交联法是将脂质体与抗体通过交联剂连接起来，而插入法则是通过活性酯在抗体上引入亲配基基团，像“锚”一样插入脂质体。如将皮肤表皮细胞膜抗原制备成多克隆或单克隆抗体，并将此多克隆或单克隆抗体与载有美容功效成分的脂质体进行偶联，在应用于皮肤表皮时，该免疫脂质体中的多克隆或单克隆抗体立即与皮肤表皮的膜抗原特异性牢固结合在一起，而结合在多克隆或单克隆抗体上载有美容功效成分则依靠抗原抗体的结合作用，吸附在皮肤表面，然后通过脂质体的细胞融合作用逐步进入到细胞内，并通过细胞信息传导迅速发生胞内生物学响应，发挥持久的美容作用。皮肤外用免疫脂质体有着良好的主动靶向性，生物利用度高，生物学效应明显，且对正常皮肤组织毒副作用极小，但是这类皮肤外用靶向载体系统在应用过程也存在一些问题：制备过程复杂，包封率及修饰率均较低，抗体分子量往往较大，难以跨越生物膜屏障等。当然，这些问题也可利用基因工程技术制备的单链抗体、多价微型抗体、单区抗体、人源化抗体和人源抗体等与脂质体结合，这样既可消除异源抗体反应及非特异性吸附因素，又减少了相对分子质量，使之更易于进入皮肤组织和皮肤细胞内。
(2)免疫聚合物纳米粒：免疫聚合物纳米粒是在聚合物纳米粒的表面连接一些抗体或抗体片段，从而构成的一个可以主动识别特异性抗原的药物载体。目前有学者利用两亲嵌段共聚物的特性，将医学美容功效成分与其亲脂片段结合聚集成核，免疫性抗体则共价结合于其亲水头部而朝向外部水相，或利用接枝聚合物表面类似树突状的枝链连接抗体，构成免疫聚合物纳米载药体系。由于聚合物降解产物具细胞毒性，这些纳米载药系统的临床应用受到很大限制。
2 受体－配体介导的皮肤主动靶向制剂或靶向纳米载药系统
受体－配体介导的皮肤靶向纳米载药系统，即是在纳米载体系统表面在连接一些特异性配体，从而，可构成一个可以主动识别特异性受体靶的药物载体。它通过在纳米载体系统表面同时连接一些特异性配体和功效成分，从而构成一个既可以主动识别特异性受体靶的药物载体，又可发挥纳米粒子的透皮和透膜特性，将美容功效成分或生物活性物质以及天然植物提取物等主动运送到受体表达阳性或表达量较多的靶细胞内，从而发挥生物学作用。虽然，有学者己对受体介导的主动靶向载体系统进行了大量研究和初步应用，也取得一定实效和突破性进展，且该技术确有可能成为国际水平的科研新成果，但同样需要指出的是，这类受体介导的主动靶向载体系统同样存在一些技术和应用上的问题，如配体效率仍不太高，且一个纳米载体上不仅需连接多个配体分子，还要偶联相关功效成分，技术上难度较大；另外，配体和受体需要充分暴露才能充分结合，这在皮肤美容应用技术上仍需不断完善和提高。而且，这类制剂的研制和扩试及产业化成本均较高，在也有很多关键技术和技术瓶颈仍需要逐步解决，目前想要投入实际应用，尚有很多工作需要进一步深入和完善。
三、结语
随着科学技术及交叉学科的发展与相互渗透，未来美容化妆品的新剂型研制正朝着主动靶向性、缓释控释、精确智能化、固液多态化及可互变模式的高科技方向发展，现代各种透皮给药载体系统，包括新型脂质体、传递体、醇质体、纳米乳、微粒体、微胶囊、类脂囊泡等高效经皮载体及其衍生物和仿生物等研究开发的不断进步，使未来美容化妆品的应用更加舒适、稳定、多样、安全和高效；特别是抗原一抗体和配体一受体等高特异性免疫脂质体介导的皮肤主动靶向制剂或靶向纳米载药系统的创新研制，必将使未来美容化妆品的研发已显现更加灿烂的发展前景，并进入了一个高科技飞速发展的崭新的时代。虽然，目前有些新型的给药载体只能在医药制剂研发领域应用，有些新型给药载体系统目前已在皮肤美容化妆品领域尝试应用，但很多高科技经皮传递载体系统及其相关技术在非功效类美容化妆品的研制中尚处于初步研究和应用阶段，其制备技术、作用机制和实际效果及系统安全性等还有待于进一步深入研究和科学评价。而且，在实际制备技术和产业化制造等方面也将面临着很多挑战，并需要继续完善、不断改进，距离实际应用和产品问世还有很艰难而漫长的路要走，但只要我们研究工作者合理正确运用现代科技理论和科研成果，以科学态度和创新精神去努力奋斗，且各单位之间、各学科之间相互合作，理论与实际有机结合，相信有些新型给药载体及经皮传递系统必将成为未来美容化妆品的革命性技术和高新技术成果而造福人类。