非小细胞肺癌患者血浆中ADM含量与化疗疗效相关性
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【摘要】 目的 探讨肾上腺髓质素(ADM)在非小细胞肺(NSCLC)癌患者血浆中的表达及其与化疗疗效的关系。方法 采用放射免疫法测定67例NSCLC患者血浆中ADM的含量，然后比较化疗后计分相互关系。结果 Pearson相关分析表明，NSCLC患者疗效记分与血浆ADM含量之间呈负相关(关联系数r=-0.437，P=0.000)；NSCLC鳞癌患者疗效记分与血浆ADM含量之间呈负相关(关联系数r=-0.505，P=0.001)；NSCLC腺癌患者疗效记分与血浆ADM含量之间呈负相关(关联系数r=-0.410，P=0.034)。结论 且ADM的表达水平与NSCLC的临床临床相关。检测NSCLC患者血浆中ADM的含量为肺癌的诊断及预后提供了一种新的方法，也为其治疗提供新的靶点。
【关键词】
非小细胞肺癌；肾上腺髓质素；化疗
非小细胞肺癌(non small-cell lung cancer，NSCLC)约占肺癌总数的80％~85％［1］，为支气管肺癌的主要类型。在晚期化疗为其主要治疗方法。肾上腺髓质素(adrenomedullin，ADM)是日本学者KITAMURA等人于1993年发现的一种血管活性肽，也是一种重要肿瘤细胞存活因子，它可以在早期特异性诱导基因表达而调节肺癌细胞的活性［2］。本研究通过回顾性分析35例NSCLC的临床病理资料，探讨ADM的表达水平与肺癌化疗疗效的关系，以阐明检测血浆ADM浓度对肺癌治疗评价的临床价值。
1 资料与方法
1.1 一般资料
67例NSCLC患者来自我院2008年1月至2010年12月肺癌住院患者，经病理或细胞学证实为晚期NSCLC；男38例，女29例；年龄38~79岁，平均(63.21±8.67)岁。病理类型：鳞癌38例，腺癌27例，鳞腺癌2例。TNM分期：Ⅲ期35例，Ⅳ期32例。排除标准：①近1个月曾使用过糖皮质激素或免疫调节剂；②术前有放射治疗或化学治疗史的；③合并有心、脑、肾及造血系统等严重原发性疾病及精神异常患者。
1.2 方法
1.2.1 治疗方法
吉西他滨1 000 mg/m2+生理盐水100 ml静脉滴注30 min，第1、8天给药，顺铂25 mg/m2+生理盐水500 ml静脉滴注，第1~3天，每28天为1个周期，全组均接受2个或2个周期以上治疗。化疗后每周复查血常规2次，每周期化疗前复查血常规、肝肾功能、B超、心电图、胸部CT。
自患者肘正中静脉取血2 ml，缓慢注入含7.5％乙二胺四乙酸钠20 μl和抑肽酶20 μl的抗凝试管中，立即混匀；30 min后于4℃，3000r/min离心10 min，取上清血浆放入Ep管中，置-70℃保存待检。ADM测定采用放射免疫分析法，试剂盒购自美国Phoenix公司；操作严格按照试剂盒说明进行。
1.2.3 患者疗效与血浆ADM含量关系
根据治疗疗效计分疗效分为完全缓解(CR)，记4分、部分缓解(PR)，记3分、稳定(SD)，记2分、进展(PD)，记1分。所得积分与血浆ADM含量Pearson相关分析。
1.3 评定标准
疗效评定［3］按1989年WHO标准评定，疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，总缓解率以CR+PR计。缓解期为自判定CR或PR起到肿瘤出现复发或进展的时间，生存期为化疗开始至死亡或末次随访时间。
1.3 统计学处理 用SPSS 16.0软件进行统计处理，计量资料用均数±标准差(x±s)表示，多组间比较采用方差分析，两组间比较采用方差分析中的SNK-q检验，两个变量间的相关性分析采用Pearson相关分析法。P
2 结果
2.1 临床疗效
临床疗效67例均疗效评价，其中CR 3例(4.4%)，PR 23例(34.3%)，SD 31例(46.3%)，PD 9例(13.4%)，总有效率38.8%；鳞癌有效率46.2%，腺癌有效率40.0%。因为鳞腺癌患者数量少(2例)，未列入下面统计表。不同病理类型之间无统计学差异(P>0.05，表1)。
2.2 不同病理组织类型NSCLC患者血浆ADM含量
三种不同类型间患者血浆ADM含量之间比较未见统计学差异(P>0.05，表2)。
2.3 患者疗效记分与血浆ADM含量关系
Pearson相关分析表明，NSCLC患者疗效记分与血浆ADM含量之间呈负相关(关联系数r=-0.437，P=0.000，表1、图1)；NSCLC鳞癌患者疗效记分与血浆ADM含量之间呈负相关(关联系数r=-0.505，P=0.001，表1、图2)；NSCLC腺癌患者疗效记分与血浆ADM含量之间呈负相关(关联系数r=-0.410，P=0.034，表3、图3)。
3 讨论
NSCLC是肺癌的主要类型，对于Ⅲ、Ⅳ期患者化疗时提高其生存率和生活质量的方法。吉西他滨是一种新型的脱氧胞苷类似物，为阿糖胞苷类似物，其主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，可阻止G1期细胞向S期转化，导致DNA合成中断，显示较好的抗癌活性；吉西他滨单药治疗NSCLC的有效率为21%［4］。吉西他滨联合顺铂，可增强顺铂与DNA嵌合的稳定性，抑制被顺铂损伤后的DNA修复而起协同作用［5］。本文用吉西他滨联合顺铂治疗67例晚期NSCLC，总有效率38.8%，与以往的研究报道相符。
ADM最初是从嗜铬细胞瘤分离出的一种具有多种调节功能的多肽。研究发现在生理过程中，ADM有调节细胞的生长、促进有丝分裂以及抑制增殖的作用，在胚胎期ADM即有广泛表达，而且在生长发育过程中起重要作用［6］。Deville［7］等认为ADM在缺氧的肿瘤微环境中表达增高，在肿瘤的进展及血管再生中发挥重要的作用；Ehlenz等［8］报道肺癌和胃肠道恶性肿瘤患者血浆中ADM是升高的；肿瘤在缺氧状况可以激活缺氧诱导因子-1(HIF-1)，HIF-1作为转录因子对于缺氧或者缺氧诱导物所诱导的ADM mRNA表达增高必不可少，造成ADM分泌增加［9］。因此，它可以成为一个新的治疗靶点。
本文采用放射免疫法比较67例肺癌患者非小细胞肺癌患者血浆ADM含量与在综合临床分期及TNM分期中的表达。结果发现三种不同类型间患者血浆ADM含量之间比较未见统计学差异。Pearson相关分析表明，NSCLC患者疗效记分与血浆ADM含量之间呈负相关；NSCLC鳞癌患者疗效记分与血浆ADM含量之间呈负相关；NSCLC腺癌患者疗效记分与血浆ADM含量之间呈负相关。也就是说临床疗效与血浆ADM含量呈反比，Cuttittia［10］发现血清ADM含量的增高伴随恶性表达的出现，而且ADM水平高的恶性肿瘤患者的临床预后差。我们的研究结果显示ADM与临床疗效之间是负相关，说明ADM在肿瘤的发生、增殖及抑制中起到重要作用，但详细机制需进一步探讨。我们认为检测肺癌患者血浆中ADM的水平为肺癌的诊断及预后提供了一种新的方法，也为其治疗提供新的靶点，值得进一步研究其临床应用价值。
参 考 文 献
［1］ Wakelee H, Kemstine K, Vokes E, et al. Cooperative group research efforts in lung cancer 2008：focus on Advanced-stage non-small-cell lung cancer.Clin Lung Cancer, 2008, 9(6)： 346-351.
［2］ Harrison JK,Barber CM,Lynch KR,et al.Molecular cloning of a novel rat G-protein-coupled receptor gene expressed prominently in lung, adrenal, and liver.FEBS Letters, 1993, 318(1)： 17-22.
［3］ 黄信孚，林本要.现代肿瘤学诊疗手册.中国协和医科大学北京医科大学联合出版社，1995，484.
［4］ 管忠震,梅慰德.肿瘤内科诊治手册.安徽科学技术出版社,2006：184.
［5］ 孙燕,汤钊猷译.UICC临床肿瘤学手册.北京：人民卫生出版社,2006：304.
［6］ Kitamura K, Kangawa K, KawamotoM, et al. Adrenomedullin： a novel hypotensive peptide isolated from human pheochromocytoma. Bichem Biophys Res Commun, 1993, 192： 553-560.
［7］ Deville JL, Salas S, Figarella-Branger D, et al. Adrenomedullin as a therapeutic target in angiogenesis. Expert Opin Ther Targets, 2010, 14(10)： 1059-1072.
［8］ Ehlenz K, Koch B, Preuss P, et al. High levels of circulating adrenomedullin in severe illness： correlation with C-reactive protein and evidence against the adrenalmedulla as site of origin. Exp Clin Endocri-nol Diabetes, 1997, 105(3)： 156-162.
［9］ Garayoa M, Martinez A, Lee S, et al. Hypoxia-inducible factor-1(HIF-1) up-regulates Adrenomedullin expression in human tumor cell lines during oxygen deprivation： a possible promotion mechanism of carcinogenesis. Mol Endocrinol, 2000, 14： 848-862.
［10］ Cuttittia F, Pio R,Garayoa M, et al. Adrenomedullin functions as an important tumor survival factor in human carcinogenesis. Microscopy Research and Technique, 2002, 57(2)： 110-119.