阿立哌唑、利培酮和氯氮平对精神分裂症患者糖脂代谢及体质量影响的6个月临床观察

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【摘 要】 目的:观察阿立哌唑、利培酮和氯氮平对精神分裂症患者糖脂代谢和体质量的影响。方法:将234例住院的精神分裂症患者随机分为3组,阿立哌唑组75例(15~25 mg/d)、利培酮组78例(3~5 mg/d)、氯氮平组81例(100~400 mg/d)。3组均单一用药,可以适当合并苯二氮艹卓类改善睡眠。分别于治疗开始前,治疗第1、3、6个月用阳性和阴性症状量表(PANSS)评定病情,并进行空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPBG)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TCH)及体质量指数(BMI)和瘦素(Leptin)测定。结果:(1)3种药物改善精神症状的整体疗效相当,PANSS评定显效率阿立哌唑组57.1%、利培酮组57.9%、氯氮平组58.1%;(2)阿立哌唑组在治疗前后BMI、糖脂代谢水平均无明显变化;利培酮组在治疗的6个月时BMI和Leptin增高[如BMI(21.78±3.41)kg/m2 vs.(22.72±3.58)kg/m2 ,P

【关键词】 精神分裂症;糖脂代谢;体质量;瘦素

中图分类号:R749.3 文献标识码:A 文章编号:1000-6729(2009)008-0569-06

doi:10.3969/j.issn.1000-6729.2009.08.008

非典型抗精神病药在精神分裂症患者治疗中的应用多年来已经得到非常广泛的认可[1]。目前,对该类药物所引起的不良反应体重和糖脂代谢的异常,也越来越受到国内外专家和学者的重视[2-5]。一些抗精神分裂症的药物诱导体重增加,其具体的机制目前还不确切,但值得肯定的是与中枢神经系统的调控有关[6]。最新研究发现由脂肪细胞分泌的瘦素,在这个系统中也发挥了关键性作用[7]。非典型抗精神病药中我国目前应用最多的为氯氮平[8],在体重增加方面,国内研究报道以氯氮平为重,利培酮也有类似报道[9-10],而阿立哌唑对体重和糖脂代谢的影响国内报道较少。故我们选择非典型抗精神病药氯氮平、利培酮和阿立哌唑治疗精神分裂症,探讨三者对病人的体重和糖脂代谢的影响。

1 对象和方法

1.1对象

选择2007年6月至2008年9月在本院住院的精神分裂症患者。入组标准:(1)符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版的精神分裂症诊断标准;(2)未曾接受或停用抗精神病药3个月以上;(3)阳性和阴性症状量表(Positiveand Negative Syndrome Scale,PANSS)[11]总分≥60分。排除标准:(1)合并内分泌疾病、营养不良、已确诊糖尿病及其他精神障碍者;(2)对3种研究药物过敏的患者;(3)患者或其家属拒绝参加本研究,不愿意在知情同意书上签字。脱落标准:(1)治疗1个月后患者疗效不佳,需要换用其他抗精神病药;(2)服药后出现不能耐受的不良反应,如严重焦虑、自伤自杀观念或行为、白细胞下降、严重感染等;(3)患者出院后不能坚持治疗,中途停药。合并治疗:治疗过程中出现的锥体外系反应给与苯海索、东莨菪碱、普萘洛尔来对症处理,失眠的患者可合并苯二氮艹卓类药物,但不允许合用其他抗精神病药或对糖脂代谢有影响的药物。该项课题获得武汉市卫生局和精神卫生中心科研处配套经费的支持,经本院伦理委员会讨论批准,所有入组患者的检查费用和药物治疗费用是免费的,其余费用由患者自负50%。研究开始入组时由于患者大多处于急性期,无法与其谈知情同意,故只征求了家属的知情同意。研究最终共有265例患者入组,脱落31例,实际完成研究234例。

1.2方法

1.2.1分组和随访

患者随机分到阿立哌唑组、利培酮组和氯氮平组。随机化过程采用“抓阄”的办法,事先准备好3个乒乓球,在上面标记“1”、“2”、“3”,放于一布袋中,在与符合入组条件的患者谈好知情同意后,则由研究人员抓阄随机取一个乒乓球,若“1”则患者进入阿立哌唑组,“2”则进入利培酮组,“3”则进入氯氮平组。纳入分析的234例中:①阿立哌唑组75例,男40例,女35例,平均年龄为(24.8±8.4)岁,平均病程(6.12±4.13)个月。基线入组时共有84例,其中有4例在第3个月前因疗效不佳而退出研究,第3个月末共有35例转门诊随访,第6个月末共到门诊随访的有41例,3例失访,2例出院后自动停药;有34例在病房完成整个研究。②利培酮组78例,男38例,女40例,平均年龄(30.2±11.4)岁,平均病程(6.71±4.76)月。基线入组时共有89例,其中有1例在第1个月前因出现严重的焦虑、自伤行为而停药,2例因疗效不佳在第3个月前退出研究,第3个月末共有40例转门诊随访,第6个月末共到门诊随访的有47例,5例失访,3例出院后自动停药;有31例在病房完成整个研究。③氯氮平组81例,男40例,女41例,平均年龄为(28.7±9.4)岁,平均病程(5.72±4.57)月。在基线入组时共有92例,其中有2例因粒细胞减少在第1个月停药终止研究,3例因疗效不佳在第3个月前退出研究,到第3个月末有43例出院转门诊随访,到第6个月末共转到门诊随访的有45例,4例出院后未到门诊复查而失访,2例出院后自动停药;有36例在病房完成整个研究。入组时3组间在性别、年龄、病程以及餐前、餐后两小时血糖、体质量指数、胆固醇、甘油三脂和瘦素水平上均无统计学差异(P>0.05)(见表1)。根据研究的需要,头3个月患者的所有治疗及数据测定和量表评定均在病房完成,3个月后可出院转门诊随访或继续留院观察。临床观察总疗程为半年。

1.2.2抗精神病药物治疗

单用阿立哌唑(成都大西南制药生产,商品名博思清)组,治疗剂量为15~25 mg/d;单用利培酮(西安杨森制药有限公司生产,商品名维思通)组,治疗剂量为3~5 mg/d;单用氯氮平(江苏恩华药业集团公司生产)组,治疗剂量为100~400 mg/d。

1.2.3临床疗效评定

于入组时和治疗第1、3、6个月末对每组病人分别定期做PANSS量表评定。PANSS减分率=[(第1次评分-第2次评分)÷第1次评分]×100%。PANSS减分率≥75%为临床痊愈,50%~74%为显著进步,25%~49%为进步,

1.2.4 血糖血脂、瘦素和体质量测定

血糖血脂测定:于入组时,治疗第1、3、6个月末对每组的病人分别抽取清晨空腹静脉血及餐后2小时静脉血各1次,测定空腹血糖(FBG)、餐后2小时血糖(2 h PBG)、总胆固醇(TCH)及甘油三脂(TG)。采用CL-8000全自动生化分析仪(日本岛津产品)完成测定。

瘦素测定:分别于治疗的第0、1、3、6个月抽取清晨空腹静脉血测定FBG,用此标本测定血清(Leptin)瘦素。检测是通过ELISA方法(采用仪器是MD多功能检测仪),使用美国biosis公司leptin ELISA检测试剂盒。

体质量指数测定:分别于治疗的第0、1、3、6个月定期复查患者的体质量指数(BMI),BMI = 体质量(kg)/身高(m2 ) [12 ] 。

1.3 统计方法

数据分析使用SPSS14.0统计软件。脱落病例资料不纳入统计分析;采用配对t检验进行不同时点的FBG、血脂、Leptin和BMI与基线的比较;三组患者之间各指标差异的比较采用重复测量方差分析。

2 结 果

2.1 临床疗效

阿立哌唑组显效率57.1%,有效进步率82.9%;利培酮组显效率57.9%,有效进步率83.9%;氯氮平组显效率58.1%,有效进步率85.9%。三组间疗效差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 三组患者治疗前后FBG、血脂、Leptin及其BMI的变化

2.2.1三组的组内比较结果

在阿立哌唑组,整个研究过程中对FBG、血脂和BMI及Leptin的影响都不明显,第0、1、3和6个月的各测定指标间差异均无统计学意义(P>0.05)。在利培酮组,直到治疗的6个月药物对患者的FBG和血脂影响都不大(P>0.05)。仅2 h PBG、BMI和Leptin在第6个月有增高,由(6.86±1.62)mmol/L增加到(7.62±1.27)mmol/L,BMI由(21.78±3.41)kg/m2 增加到(22.72±3.58)kg/m2 ,Leptin由(3.69±0.73)ng/mL增加到(3.88±0.81)ng/ml,差异具有统计学意义(P

2.2.2 三组在2 h PBG、TG和BMI指数的比较

氯氮平组的2 h PBG从治疗的第1个月开始就有增高,到第6月已经明显高于其他两组(P

2.3三组患者间两两比较的结果

重复测量方差分析(对Mauchly球性检验P

3 讨 论

在第2代抗精神病药中,我国目前应用最多的是氯氮平,而新型非典型抗精神病药中应用最多的是利培酮,比其他新药上市更早处方量更大,阿立哌唑作为近几年上市的新药具有安全性高、副作用小的特点[8]。所以我们选择3种药物治疗精神分裂症,并比较它们对糖脂代谢和BMI的影响。本研究结果表明3种药物整体在疗效上没有差异(P>0.05)。

但在FBG的影响方面,3种药物各不相同。氯氮平导致高FBG的风险最大。本结果显示从治疗的第30天到180天氯氮平组患者的FBG、2HPBG值逐渐出现高于治疗前,治疗前后数值的比较具有差异(P

在血脂和BMI的影响方面,本结果显示氯氮平组在治疗的第30天后首先出现TG的增高,第90天后TCH、TG、BMI和Leptin均明显升高;利培酮组仅在治疗第180天后出现BMI和Leptin升高;阿立哌唑组直到治疗180天暂未出现血脂和BMI的明显升高。提示氯氮平对BMI和血脂的影响最大,利培酮仅在治疗的后期对BMI有影响。也有研究[15]显示利培酮对中老年精神分裂症的治疗在第8周就可以出现BMI增加和血脂异常。这比本研究出现异常的结果更早,提示对服用该药的患者应该进行早期干预。已有学者注意到抗精神病药物与代谢综合征的关系,认为抗精神病药物,特别是非典型抗精神病药物与肥胖、血脂异常等代谢综合征核心因素有一定关系[16]。本研究结果显示氯氮平组TCH、TG值明显高于利培酮和阿立哌唑组,其机制可能为:氯氮平可通过对胰岛细胞的直接作用引起胰岛素释放和分泌的增加,胰岛素释放和分泌的增加导致血脂尤其是甘油三酯的升高,刺激脂肪组织合成Leptin。有报道指出氯氮平和利培酮均可致分裂症患者BMI增加,并与血清(Leptin)增加呈正相关,且氯氮平的影响大于利培酮[17]。而这些因素与糖代谢的异常有较密切的联系。氯氮平和利培酮可通过增加BMI[18]引起与肥胖相关的IR,或通过抑制葡萄糖转运体(glucose transporter,CLUT)在细胞膜聚集、影响其翻译后修饰过程、甚至直接与CLUT结合阻断糖转运引起IR[14],具有扰乱FBG代谢的基础。有人[19]对单一药物治疗的精神分裂症患者进行研究,结果提示Leptin基因-2548G/A多态性与抗精神病药治疗精神分裂症引起的BMI增加相关,与本研究结果一致。

精神分裂症是慢性疾病,长期服用抗精神病药治疗是目前的最佳选择;然而,抗精神病药又可导致代谢综合征。它包括腹型高BMI、高FBG、高甘油三脂血症、低高密度脂蛋白血症及高血压[20]。国外多数研究认为抗精神病药物尤其是非典型抗精神病药物与精神病人BMI增加及脂代谢有关[21-24],需权衡利弊,正确选择。美国精神疾病治疗建议治疗精神分裂症时应及早监测患者的血脂和FBG含量,特别是有糖尿病和高脂血症家族史的患者更应及早跟踪测定,以降低和消除诱发糖尿病和心脑血管疾病的危险因素,提高精神分裂症的治愈率[25]。抗精神病药中以氯氮平对FBG血脂的影响最为严重[26]。利培酮较氯氮平对代谢的影响略小,但仍有较强的作用,而且目前覆盖的患者人群最为广泛,故更应该引起重视[2]。本研究显示阿立哌唑对糖脂代谢的影响比较小,这为临床医生合理选择用药提供了方便。所以建议,所有使用抗精神病药治疗者,都应定期检测BMI、腹围、血压、FBG和血脂(每隔180天) ;高危人群的治疗初期检测应更频些。开展病人教育,让他们能识别本症的早期征象。在使用氯氮平的过程中每月应该定期复查FBG,出现异常应该积极干预。在发生代谢综合征时,应考虑换用药物不良反应较少的此类药物,如阿立哌唑,但药物更换必须在医生指导下进行。

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2008-11-17收稿,2009-04-24修回