成体干细胞移植治疗心肌梗死的研究进展

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【摘要】 心血管疾病,尤其是心肌梗死已成为人类死亡的主要疾病。干细胞移植为心肌梗死的治疗带来了新的希望,而成体干细胞作为自体细胞移植治疗对研究者则具有很大的吸引力,本文就成体干细胞移植治疗心肌梗死的研究进展作一综述。

【关键词】 成体干细胞;心肌梗死;细胞移植

缺血性心脏病是影响人类健康的主要疾病之一。由心肌梗死导致的心力衰竭严重影响了患者的生存和生活质量,成为目前亟待解决的重大医疗课题之一。目前治疗的心肌梗死手段包括药物、冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路手术(CABG)等,虽然可以缓解患者症状,但难以从根本上恢复心肌细胞数量,改善心脏舒缩功能。近年来,成体干细胞移植作为一种新兴的医疗技术,由于其取材方便、无排斥反应、无伦理问题等特点,为治疗心肌梗死和心力衰竭开辟了新的途径。

1 移植成体干细胞的种类

1.1 骨骼肌成肌细胞 骨骼肌与心肌同属横纹肌,易于获取和增殖,对缺血有较好的耐受性。Murry等[1]的研究表明:成肌细胞在瘢痕区转化为骨骼肌细胞后,在心脏应力的作用下细胞拉长增厚,同时骨骼肌可由快肌纤维向心肌慢肌纤维转化。Atkins等[2]将兔的成肌细胞移植到心肌梗死瘢痕后,不但发现了成熟的骨骼肌细胞,还在心肌梗死瘢痕区周围发现许多未成熟的心肌细胞。这一发现提示了在不同微环境下,可以诱导细胞向不同方向发展,为干细胞移植的实施提供了线索。赵翠萍等[3]研究:胎鼠心肌细胞能在同种大鼠瘢痕心肌组织中生存增生良好,形成了富含血管的心肌组织,从根本上限制了心室重构,改善了心脏功能。新近英、法等国研究,成肌细胞白体移植,不但可以明显改善心肌梗死后的心脏功能干预心室重构,而且其作用与血管紧张素转化酶抑制剂类药物有相加作用[4]。Dib等[5]进行了4年的随访研究,评价了30例患者在进行CABG或植入左心室辅助装置(LVAD)的同时把自体成肌细胞移植到梗死心肌部位治疗的安全性和可行性。其中24例既往有心肌梗死病史、左心室射血分数

2.2 骨髓干细胞 自体骨髓干细胞易于分离,不存在免疫排斥,在心脏微环境中可以分化成心肌细胞。骨髓干细胞的组成很复杂,包括CD+34干细胞,CD-34干细胞,间充质干细胞,以及其他功能不明的干细胞。CD-34干细胞中一群能够迅速将Hoechs染料汞出的干细胞(side population)能分化成心肌细胞和血管内皮细胞,从而在心肌梗死部位形成心肌组织和血管[6]。Tomita等[7]分离出大鼠的骨髓细胞,骨髓细胞培养到第3天时加入5-氮杂胞苷,共育24 h,培养到第7天的细胞(106)注射到低温损伤造成的心肌的瘢痕组织中。5周后取出大鼠的心脏,瘢痕组织中的移植细胞分化出肌管,表达了肌钙蛋白I和肌球蛋白重链。移植了骨髓干细胞组大鼠心肌瘢痕组织面积较对照组小,而瘢痕组织的厚度较对照组厚。移植了骨髓干细胞组大鼠左室收缩压和左室收缩压上升速率较对照组高,心脏功能得到改善。骨髓干细胞移植到达鼠的心脏后,在移植细胞和宿主心肌细胞间有连接蛋白-43存在,提示两者间形成了缝隙连接[8]。

3.3 肝脏干细胞 Malouf等[9]将半乳糖苷酶基因转染成年大鼠肝脏干细胞,转染后的肝脏干细胞称为WB-F344。将其移植到成年雌性裸鼠左心室肌中,6周后,用PCR及原位荧光杂交方法证实了移植细胞的存活,并且表达肌钙蛋白T。超微结构分析表明移植细胞具有与心肌细胞类似的结构。其长度

2 成体干细胞分化为心肌细胞的机制研究

2.1 微环境诱导分化学说 指导转录因子及启动基因表达的信号可能存在于干细胞生存的微环境,即“干细胞龛”中。在微环境中,干细胞通过其他细胞、细胞基质及各种细胞因子、激素的相互作用,引起调控分化的某些关键基因表达,决定分化的方向。

2.2 转录因子随机抑制或激活学说 研究认为干细胞分化是多个转录因子抑制或激活,使得关键启动基因表达的结果。抑制、激活均是随机发生的,激活并不意味该细胞失去了向其他细胞分化的能力,抑制与激活不相包容。心房利钠多肽基因的表达由GATA-4和Nkx2E协同激活;心肌肌钙蛋白T的启动因子区有GATA-4和Nkx2E结合点,且GATA的表达比cTnT表达早1 d,提示干细胞通过心肌特异性基因的转录调节获得心肌细胞的表型[10]。

2.3 干细胞治疗细胞融合还是细胞分化 Alvarez-dolado等[11]在鼠模型中骨髓源性干细胞转化为干细胞、普肯野纤维和心肌细胞是细胞融合的结果,而没有观察到横向分化。Lanza等[12]以Y染色体标记和测DNA含量/核比值的方法否定了心梗后心肌修复是细胞融合的结果,他们认为:①啮齿类动物冠状动脉阻塞后,其供血区的细胞在5 h内死亡,使得没有细胞可以和干细胞进行融合;② 成体心肌细胞的平均体积为(24 000±3 400)μm3 ,如果发生细胞融合,新生心肌的体积应≥24 000?m3,但是新生心肌的体积却在200～2 700 μm3 之间;③供体来源的细胞分化迅速,但融合产生的四倍体细胞分化缓慢或是在一个组成部分是终末分化细胞时不分化;④ 5.92%的心室肌细胞是双核,6%是单核,而>90%的移植细胞为单核,仅

3 前景

美国NIH(national institute of health)心脏、肺和血液协会提出了一个短期目标和一个长期目标[13]。短期目标:①建立一套标准的评价方法,以对不同实验室及在不同动物上做的细胞移植工作进行评价,内容包括存活的移植细胞;移植成功细胞的分化状态;移植/宿主细胞间的电-机械偶联;移植细胞是否对心功能产生了有益的影响;②优化转运移植细胞到心脏的方法和时问,阐明移植细胞数量和随后的增生情况与产生的移植组织大小间的关系。长期目标:①阐明移植细胞主动产生的改善心功能作用(如增加心肌收缩力)的大小和被动产生的改善心功能作用(如阻止梗死面积扩展和心肌重塑)的大小;②阐明不同类型心脏疾病的细胞移植策略;③阐明不同来源的供体细胞移植的优缺点,建立能增强移植细胞存活/活力的方法,阐明宿主心肌细胞损伤对移植细胞存活的影响。

成体干细胞移植技术是全新的治疗方法,面临着美好的应用前景和巨大的挑战。相信随着研究的不断深人,它不但可以成为治疗缺血性心脏病的有力手段,而且对于非缺血性心肌病等其他心血管疾病也将具有良好的辅助治疗作用。

参 考 文 献

[1] Murry CE,Wiseman RW,Schwartz SZ,et al.Skeletal myoblast transplantation for repair of myocardial necrosis.J Clin Invest,1996,98:2512-2523.

[2] Atkins BZ,Lewis CW,Kraus WE,et al. Intracardiac transplantation for skeletal myoblasts yields tow populations of striated cells in situ. Ann Thorac Surg,1999,67:124-129.

[3] 赵翠萍,金连弘,扬宝峰,等.心肌细胞移植治疗心肌梗死后心衰的实验研究.中华医学全科杂志,2003,2(1):1-3.

[4] Pozet B,Ghostine S,Vilguin JT,et al. Is Skeletal myoblast transplantation clinically relevant in the era of angiotensin-converting enzyme inhibitors. Circulation,2001,104(12 suppll):1223-1228.

[5] Dib N,Michler RE,Pagani FD,et al.Safety and feasibility of autologous myoblast transplantation in patients with ischemic cardiomyopathy: four-year follow-up.Circulation,2005, 112 :1748-1755.

[6] Jackson KA,Majka SM,Wang H,et al.Regeneration of ischemic cardiac muscle and vascular endothelium bystem cells.J Clin Invest,2001,107:1395-1402.

[7] Tomita S,Li RK,Weisel RD,et al.Autologous transplantation of bon marrow cells improves damaged heart function.Circulation,2007,100(19Supp1):II 147-256.

[8] Wang JS,Shum-Tim D,Galipeau J,et al.Marrow stromal cells forcellular cardiomyoplasty:feasibility and potential clinical advantages.J Thorac Cardiovasc Surg,2007,120:999-1006.

[9] Storey BT. Biochemistry of the induction and prevention of lipoperocidafive damage in human spermatozoa.Mol Hum Reprod,1997,3(3):203.

[10] Injima Y,Nagai T,Mizukami M,et al.Bealing is necessary for transdifferentiation of skeletal muscle-derived cells into cardiomyocytes.FASEB J,2003,17(10):1361-1363.

[11] Alvarez-Dolado M,Paedal R,Gareia-Verdugo JM.Fusion of bone-marrow-derived cells with Purkinje neurons,cardiomyocytes and hepatocytes. Natrue,2003,425(6961):968-973.

[12] Lanza R,Moore M,Wakayama T,et al.Regeneration of the infarcted heart with stem cells derived by nuclear transplantation.Circ Res,2008,94(6):820-827.

[13] Reinlib L,Field L.Cell transplantation as future the rapy for cardiovascular disease? A workshop of the National Heart.Lung and Blood Institute.Circulation,2000,101(18):182-187.