清脑止痛胶囊治疗普通型偏头痛Ⅳ期临床安全性和疗效观察

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[摘 要] 目的 评价清脑止痛胶囊治疗普通型偏头痛的安全性和有效性。方法 采用多中心、大样本、开放试验；试验药物清脑止痛胶囊，口服，一次5粒，一日3次，8周为一个疗程。结果 入组2148例患者基线可比，不良反应发生率低（0.28%），治疗后5～8周头痛发作次数为（1.41±1.20）次，与入组前相比差值为（-2.88±2.85）次，下降率为（62.4±32.8）%；治疗后发作天数，在疾病疗效、中医证候疗效、偏头痛症状积分、中医症状积分、单项症状方面本品均显示出良好的疗效。结论 清脑止痛胶囊治疗普通型偏头痛（肝风夹瘀证）安全性良好，不良反应发生率极低，疗效良好，能明显的改善偏头痛症状，适合临床推广使用。

[关键词] 清脑止痛胶囊；偏头痛；肝风挟瘀证

中图分类号：R741.041 文献标识码：A 文章编号：1009_816X（2013）04_0285_04doi：10.3969/j.issn.1009_816X.2013.04.10

偏头痛是一种反复发作的血管性头痛。少数典型者发作前有视觉、感觉或运动等先兆，可有家族史[1]。有研究表明成年人偏头痛的患病率为7.7%～18.7%，其中成年男性为1%～19%，成年女性为3%～29%，在美国，有11%的人患有偏头痛，其他国家也有类似的情况[2]。偏头痛属于中医学“头痛”、“头风”等病症范畴，发作时常伴有面色苍白、恶心、畏光、出汗、重者可伴有呕吐等症状[3]。清脑止痛胶囊是我公司生产的中药制剂，由川芎、天麻、藁本、丹参、牛膝、香附、熟地、细辛、蒺藜、枸杞子等组成，气味芳香，味微甜酸、略苦，具有祛风清脑，化瘀止痛的功效，用于普通型偏头痛肝风夹瘀证。2008年批准上市，依据相关法律法规[4]，2010年10月至2012年1月在陕西中医学院附属医院牵头全国23家完成了IV期临床试验研究，现总结如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料：

1.1.1 诊断标准[5]：

1.1.1.1 普通型偏头痛诊断标准（参照2004年IHS关于头痛性疾病的分类和诊断标准表）[1]。A.至少有5次头痛发作符合下列B～D项的条件。B.头痛发作持续4～72小时（未经治疗或治疗失败）。C.头痛至少具有下列特征的2项：①单侧性；②搏动性；③疼痛程度为中度～重度；④日常活动（如走路或爬楼梯）会使头痛加剧，或因此而避免此类日常活动。D.当头痛发作时至少具有下列1项：①恶心和/或呕吐；②羞明以及畏声。E.排除其它疾病造成的头痛。

1.1.1.2 肝风夹瘀证辨证标准（参照《中华人民共和国国际标准证候部分》1997年版）：①主证：头部胀痛或刺痛，眩晕，心烦易怒，失眠多梦，舌红或见舌质紫暗有瘀斑、瘀点。②次证：目赤，口苦，面红，口干，耳鸣。③舌脉象：苔黄或白，脉弦细或沉细涩。

1.1.1.3 偏头痛症状分级量化方法（参照《中药新药临床研究指导原则》2002年试行版）。

1.1.1.4 中医症状分级量化表（参照《中华人民共和国国家标准证候部分》1997年）。以上主症中头痛必备，其他三项主症须具备1项或以上；次症具备2项以上，结合舌脉方可诊断为本证型。

1.1.2 纳入病例标准：符合普通型偏头痛诊断标准和肝风夹瘀证中医辨证标准；受试者年龄在18～75（48.14±13.06）岁之间；入选前3个月，每月偏头痛均有发作的自愿签署知情同意书患者[5]。

1.1.3 排除病例标准：排除先兆型（典型）偏头痛、丛集性头痛、紧张性头痛、非偏头痛性血管性头痛、药物依赖性头痛；继发性头痛，如高血压、脑外伤后综合征及脑内器质性病变患者；特殊类型的偏头痛，如眼肌麻痹型偏头痛、偏瘫型偏头痛等类型[5，6]。

1.1.4 试验药物：清脑止痛胶囊，0.45g/粒，批号：20090603、20100901、20100902、20101001、20101002、20101003、20101004、20101005、20101006、20101007、20101008、20101009。

1.1.5 基线可比性分析：所有入组病例中女性患者为58.43%，男性患者为41.57%，女性患者的比例高于男性患者，符合偏头痛的流行病学特征。入组时除血压外，心率、体温、呼吸均在正常范围内。所有病例病程均在3个月以上，中位病程为11个月。入组前3个月，偏头痛发作次数平均数分别为9～12周内4.20次，5～8周内4.21次，1～4周内4.46次，偏头痛发作天数平均数分别为9～12周内（4.71±3.58）天，5～8周内（4.71±3.21）天，1～4周内（4.88±3.03）天，显示入组前3个月内患者病情相对稳定。入组前中医症状积分为（16.37±6.43）分，偏头痛症状总分为（14.06±3.15）分。

1.2 方法：

1.2.1 试验设计：采用多中心、大样本、开放临床试验[9]，以陕西中医学院附属医院牵头，在全国23家中心，计划入组2200例，实际入组2159例，完成2148例，脱落11例。

1.2.2 用药方法：口服，一次5粒，一日3次，饭后温开水送服，8周为一个疗程。试验期间不得加用各种镇痛剂以及其他影响本药物疗效观察的药物。

1.2.3 安全性评价指标：观察试验过程中发生的任何不良事件；观测生命体征（静息5分钟的血压、体温、呼吸、心率）；实验室检查：血常规、尿常规、便常规、肝功能、肾功能、常规心电图。

1.2.4 疗效判定标准[1，5～8]：

1.2.4.1证候疗效判定标准：（1）临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%；（2）显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；（3）有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%；（4）无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。

1.2.4.2 疾病疗效判定标准：（1）临床治愈：疗程结束无发作性偏头痛症状；（2）显效：治疗后偏头痛症状量化积分减少50%以上；（3）有效：治疗后偏头痛症状量化积分减少21%～50%；（4）无效：治疗后偏头痛症状量化积分减少20%及以下。注：计算公式（尼莫地平法）为：[（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分]×100%。

1.2.4.3 每4周偏头痛发作次数、每4周头痛发作总天数治疗前后比较：以入组前3个月每4周偏头痛发作次数平均值、每四周头痛发作总天数平均值作为基线值，与用药后比较。

1.2.4.4 中医单项症状、体征疗效评定标准：（1）临床痊愈：治疗后症状消失；（2）显效：治疗后症状明显好转，分值下降2个级别；（3）进步：治疗后症状好转，分值下降1个级别；（4）无效：治疗后症状无改变或恶化。

1.3 统计学处理：采用cDAS3.0统计分析软件进行数据处理，对计量资料采用（x-±s）、最大值、最小值、中位数、95%可信区间进行统计描述，与入组时基线值进行比较，组内采用配对t检验比较，对计数资料采用频数（频率）进行统计描述。有效性分析：描述用药前、用药后4周、用药后8周记录的每4周头痛发作次数、每4周头痛发作总天数、中医症状总分、偏头痛症状总分及其与基线的变化，描述中医证候疗效、疾病疗效及单项症状疗效；安全性分析：列表描述本次试验所发生的不良事件；实验室检验结果在试验前后正常/异常的变化情况；合并用药情况；生命体征变化情况。

2 试验结果

2.1 安全性分析：

2.1.1 不良事件分析：见表1、表2、表3。

2.1.2 生命体征和实验室指标：治疗前后收缩压、舒张压、心率、体温、呼吸实测平均值均处于正常范围内，前后的变化值无临床意义。实验室检查中血常规、尿便常规、肝肾功能均有“治疗前正常、治疗后异常”或“治疗前后均异常，但异常加重”等情况，但未发现与研究药物有关的异常情况。

2.2 疗效分析：

2.2.1 每4周疼痛发作次数：入组前每4周头痛发作次数为（4.29±2.91）次，治疗后5～8周头痛发作次数为（1.41±1.20）次，与入组前比较差值为（-2.88±2.85）次，下降率为（62.4±32.8）%，与入组前比较差异具有统计学意义（P

2.2.2 疾病疗效：见表4。

3 讨论本试验为开放性临床试验，观察清脑止痛胶囊治疗普通型偏头痛（肝风夹瘀证）的安全性和有效性。本临床试验共进行了16个月。计划入组2200例，实际入组2159例，完成2148例，脱落11例。进入FAS分析2158例，进入PPS分析2148例，进入SS分析2159例。

安全性评价结果显示：发生不良事件21例，不良事件发生率0.97%，其中不良反应6例，不良反应发生率为0.28%。不良反应发生率低，主要表现有上腹痛、恶心、胃部不适、便秘、头晕。从不良反应在病情程度、年龄、性别、病程合并用药、伴随疾病的分布看，不良反应的发生与以上指标没有相关性。治疗前后生命体征及实验室指标变化均未见明显异常。

有效性评价结果显示：清脑止痛胶囊能降低每4周偏头痛发作次数和发作天数，在疾病疗效、中医证候疗效、偏头痛症状积分、中医症状积分、单项症状方面本品均显示出良好的效果。

清脑止痛胶囊治疗普通型偏头痛（肝风夹瘀证）经临床验证，安全性良好，不良反应发生率极低，疗效良好，能明显的改善偏头痛症状，适合临床推广使用。

参考文献

[1]吴江.神经病学[M].北京：人民卫生出版社，2005：284-288.

[2]步怀恩，王泓午，王建华.偏头痛流行病学特点[J].天津中医药大学学报，2006，2：281-290.

[3]熊宁宁，罗玫，蒋萌，等.中药临床试验的适应证候设计与疗效评价[J].中国临床药理学与治疗学，2003，8（6）：715-717.

[4]《药物临床试验质量管理规范》[M].国家食品药品监督管理局，2003.

[5]李舜伟，李焰生，刘若卓，等.中国偏头痛诊断治疗指南[J].中国疼痛医学杂志，2011，17（2）：65-86.

[6]于生元.最新偏头痛分类及诊断标准[J].医师进修杂志（内科版），2005，4，28（4）：1-3.

[7]SEvers，JAfra，AFrese，etal.EFNS偏头痛药物治疗指南[J].国家脑血管病杂志，2007，15（12）：881-890.

[8]StephenD.Silberstein，杨杰，刘鸣（译）.偏头痛循证指南——美国神经病学院质量标准分委会报告[J].中国循证医学杂志，2003，3（1）：60-67.

[9]郑青山，孙瑞元，陈志扬.新药临床试验最低例数规定的安全性分析[J].中国临床药理学与治疗学，2003，8（3）：354-371.

（收稿日期：2013_5_20）