乳腺癌内分泌治疗研究进展
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摘 要 内分泌治疗用于乳腺癌已有100多年的历史，具有疗效确实、耐受性良好的特点，已在各期激素受体阳性乳腺癌的辅助治疗中占据重要地位。目前，三苯氧胺仍是绝经前患者的标准用药，绝经后患者则首选芳香化酶抑制剂。本文就近年来进行的多个大宗临床试验，对乳腺癌内分泌治疗研究进展做一综述。
关键词 乳腺癌 内分泌治疗 三苯氧胺 芳香化酶抑制剂
中图分类号：R737.9 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2012）18-0009-05
The research progress in the endocrine treatment of breast cancer
ZHU Yue-ming, LI Dan, WU Xue-yong
(Cancer Department of Jinan District Central Hospital, Shanghai 200040, China)
ABSTRACT Endocrine therapy has been used to treat breast cancer for more than 100 years, which has the features of reliable treatment effect and good tolerance and has occupied an important position in adjuvant therapy of various periods of hormone receptor-positive breast cancer. At present, tamoxifen is still the standard medication for the pre-menopausal patients, while aromatase inhibitors are recommended for the postmenopausal patients. This article reviews the research progress in the endocrine treatment of breast cancer based on carrying out the multiple bulk of clinical trials recent years.
KEY WORDS breast cancer; endocrine treatment; tamoxifen; aromatase inhibitors
乳腺癌为女性常见恶性肿瘤之一，发病率在世界各地均呈上升趋势。在多数发达国家，乳腺癌的发病率已跃居女性常见恶性肿瘤的第2位或首位。乳腺癌的发生发展受到体内激素水平的影响，是一种激素依赖性肿瘤。1896年Beatson首次报道了卵巢切除可使乳腺癌缩小，为肿瘤内分泌治疗奠定了基础。20世纪60年代后期Jensen等[1]成功分离出雌激素受体(estrogen receptor，ER)后，内分泌治疗选择性地使用于ER阳性的病例，疗效有了显著提高。目前三苯氧胺(TAM)仍是绝经前雌激素受体/孕激素受体（ER/PR)阳性患者的标准用药，绝经后患者则首选芳香化酶抑制剂。芳香化酶抑制剂(AIs)无论起始应用，还是在TAM治疗不同时间后换用均相对5年TAM的治疗显著提高了无病生存率；在以换药为基础的临床试验中也观察到了总生存率的改善。故AIs已成为绝经后辅助内分泌治疗的标准药物之一。但是10年三苯氧胺治疗相对5年期是否进一步降低了复发率；对于AIs治疗的最佳药物选择、最佳方案和最佳时间以及用药的最佳顺序策略，目前仍未得出统一的答案，值得进一步研究探讨。
1 内分泌治疗的药物
1.1 抗雌激素类药物
主要通过抑制雌二醇对肿瘤细胞的DNA表达和生长代谢的特异性刺激起效。抗雌激素药物分为两类：一类为纯雌激素抑制剂，对所有ER均有抑制作用而无选择性；另一类为选择性抑制剂，对不同部位的人雌激素受体（ER）有选择抑制作用，其代表药物是三苯氧胺(tamoxifen，TAM)。
TAM是早期乳腺癌术后辅助治疗最常用的内分泌治疗药物之一，1986年通过美国FDA认证而成为绝经后淋巴结阳性乳癌的辅助内分泌治疗药物，后又成为绝经前或绝经后淋巴结阴性乳癌的辅助内分泌治疗药物，且被批准成为高危妇女预防乳癌的用药。TAM主要通过和体内的雌激素竞争乳癌细胞的ER而达到抑制肿瘤细胞生长的效果，此外，TAM还能通过抑制肿瘤新生血管形成和提高机体细胞免疫水平，达到抑制乳癌细胞生长的作用[2]。术后辅助TAM治疗能显著降低疾病复发和死亡的风险，也降低了对侧新发乳腺癌的风险。EBCTCG荟萃分析[3]包括55个临床实验、近3.7万例接受TAM治疗的早期乳腺癌患者，分析显示5年TAM治疗可以相对降低激素受体阳性患者复发和死亡风险分别达47.0％和26.0％；在淋巴结阴性和阳性的患者中死亡率的下降比例是类似的，分别降低绝对死亡率达5.6％和10.9％。同时TAM 5年治疗的疗效优于1年和2年的治疗，但是延长治疗至10年却不能进一步改善生存，反而进一步增加了诸如子宫内膜癌发生率等不良反应[4]。另外，大约有10.0％～20.0％的乳腺癌患者对TAM耐药，即在接受TAM治疗的5年内可能出现复发转移[5]。长久以来，这个经典的试验在决定辅助内分泌治疗的时间上起到了一定的指导作用，即公认的5年时间。在英国开展的规模更大的ATLAS试验对这一问题进一步开展了研究，对完成了5年TAM治疗后的11.5万患者再随机分成2组，分别接受5年的TAM治疗和停药，两组患者在随机分组后的治疗期间和治疗后阶段(即开始TAM治疗后的第5～9年和第10～14年)的年复发率几乎不变。试验组的复发率显著低于对照组，且试验组乳腺癌特异死亡率和总死亡率低于对照组，但还未达到无统计学差异。这个试验提示，对于激素受体阳性的乳腺癌患者来说，更长时间的内分泌治疗可能带来获益，但是还需要更长期的随访及更可靠地评价其对远期复发和死亡危险的影响。副作用方面，长期应用TAM后，TAM有低雌激素样作用，可刺激子宫内膜增生乃至癌变，并出现激素依赖性肿瘤（子宫肌瘤）和子宫内膜异位症病灶增长，同时，TAM在静脉血栓事件等方面发生率明显增加。