维生素干预治疗对阿尔茨海默病病人血浆同型半胱氨酸水平的影响

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摘要：目的 探讨阿尔茨海默病(AD)病人血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平的变化及维生素干预治疗对AD病人血浆Hcy水平的影响。方法 选取75例AD病人为病例组，71例同龄非痴呆老人为对照组，测定两组血浆Hcy、叶酸、维生素B12水平，并随机选取15例AD病人接受口服叶酸5 mg及维生素B12500μg，每日晨服1次，干预治疗4周。结果 AD病人血浆Hcy水平显著高于对照组(P＜0.001)，血浆叶酸水平、维生素B12显著低于对照组(P＜0.001)，接受维生素干预治疗的15例AD病人，4周后血浆Hcy水平下降(P＜0.001)，叶酸及维生素B12水平均升高(P＜0.001)。结论 AID病人存在血浆高Hcy水平；AD血浆Hcy水平升高与饮食中摄入维生素不足关系密切，维生素干预治疗能够有效地降低AD病人血浆Hcy水平。

关键词：阿尔茨海默病；同型半胱氨酸；叶酸；维生素B12

中图分类号：R742　文献标识码：B　文章编号：1672－1349(2007)10－1003－03

阿尔茨海默病(Alzhelmer disease，AD)是一种以痴呆为主要表现的神经系统退行性病变，其致病机制目前仍未明确。已有研究表明高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteine，Hey)可能与神经系统变性病有关。近年来，高Hcy血症与AD关系的研究备受重视。本研究旨在探讨血浆Hey水平与AD的关系及维生素干预治疗对AD病人血浆Hcy水平的影响，为AD的防治提供有益的线索。

1　资料与方法

1．1　入选标准 所有研究对象均来自广州医学院第二附属医院神经内科及广州市老人院，年龄≥60岁，各研究对象间无血缘关系，人选时无急性中风及急性心肌梗死，排除恶性肿瘤、肝肾功能不全、甲状腺疾病、接受器官移植、严重营养不良等疾病，排除近1个月内服用影响血浆Hcy水平的药物(如避孕药、抗痫药物、多巴胺类药物和叶酸和域维生素12等)者。研究对象均行病史询问、神经系统检查、血常规及肝肾功能测定、简易精神状态检查(MMSE)、头颅磁共振成像(MRI)或CT检查。

1．2　临床资料 共入选146例，其中AD组75例，对照组1例。AD组：MMSE评分作为筛选指标，MMSE评分0分～26分，诊断采用美国神经病学、语言障碍和卒中－老年性痴呆和相关疾病学会(NINCDS－ADARDA)诊断标准中“很可能AD”标准，且Hachinski≤4分。男28例，女47例，年龄61～89岁(74.7岁±7.3岁)；肌酐(87.6±26.8)μmol/L；伴高血压病42例，冠心病6例，糖尿病14例，脑梗死10例，高脂血症11例。对照组：MMSE评分27分～30分，无神经系统变性病及痴呆的老人。男28例，女43例；年龄62岁～88岁(72.8岁±6.6岁)；血肌酐(93.7±25.2)μmol/L；伴高血压病37例，冠心病7例，糖尿病6例，脑梗死8例，高脂血症18例。

1．3　方法 抽取研究对象清晨空腹静脉血3 mL，置于含有2％乙二胺四乙酸二钠(EUTA)100μL的一次性试管中，但存于4℃冰箱，1 h内离心(3 000 r/min，10 min)，分离出血浆，－20℃冰箱保存成批待测。用荧光偏振免疫分析法(只uorescence polarizationimmunassay，FPIA)检测血浆Hey浓度，用微粒子酶免分析法(microparticle enzyme immunoassay，MELA)测定血浆叶酸、维生素12浓度。

1．4　统计学处理 计量资料用均数±标准差(x±s)表示，两组间比较用独立样本t检验，计数资料组间比较用χ2检验，治疗前后比较用配对t检验，所有数据采用SPSS 11.5统计软件进行分析。

2　结 果

2．1　两组血浆同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12水平比较 AD病人血浆Hey水平高于对照组(P＜0.001)，AD病人血浆叶酸水平、维生素B12低于对照组(P＜0.001)。AD组有46例(63.0％)病人有高同型半胱氨酸血症，对照组15例(21.1％)，经χ2检验两组有统计学意义(χ2＝22.07，P

2．2　接受维生素治疗后Hcy、叶酸、维生素B12变化 随机选取15例AD病人接受维生素干预治疗，即同时口服叶酸5 mg、维生素B12 500μg，每日1次。治疗4周后，复查血浆Hcy、叶酸和维生素B12，服用维生素干预治疗4周后，血浆Hcy明显下降，叶酸和维生素B12则显著升高。结果提示，维生素干预治疗能够有效的降低AD病人血浆Hey水平：详见表1。

3　讨 论

1998年Clarke发现76例尸检确诊的AD病人血浆HIcy水平比148名年龄相似的老年人显著升高，提出高Hcy血症很可能与AD相关，随后血浆Hey水平与AD关系的研究越来越多，国内外大部分研究支持AD病人比正常老人存在显著升高的血浆Hcy水平。本研究中，AD组血浆Hcy水平显著高于对照组，与上述报道一致，AD组高Hcy血症的发生率为63.0％，明显高于对照组。

血浆Hcy水平升高对神经系统的毒性机制尚不清楚。已有研究表明其诱发AD的可能途径为：①Hey具有神经毒性作用。Hcy通过激活N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDR)及1组代谢型谷氨酸受体(mGluRs)诱导神经细胞死亡；SAM作为体内最主要的甲基供体，叶酸或维生素B12缺乏均可导致甲基化转移障碍，SAM合成减少会导致甲基化反应受到抑制，影响到髓鞘磷脂、神经递质乙酰胆碱和膜磷脂的代谢，产生神经细胞毒性作用；高Hey血症使脑内Aβ含量增加及增加Aβ的神经毒作用：在高Hcy血症鼠中，血清Hcy水平与脑内Aβ水平正相关。孵育于含甲氨蝶呤或同型半胱氨酸介质AD鼠海马神经元，对Aβ的敏感性增加，更容易诱发神经细胞死亡。②Hcy具有血管毒性。近年提出AD的发病机制可能与血管因素有关，认为血管损害导致慢性脑灌注不足，脑内营养物质特别是氧和葡萄糖运输障碍，可导致神经细胞变性死亡。Hey对血管有直接和间接作用，高Hcy可以损伤血管内皮细胞功能，促进平滑肌增殖诱导动脉粥样硬化，同时Hcy诱发的内皮还会促进血小板聚集，导致脑梗死发生。故高Hey血症可能通过神经毒性作用和血管损害参与AD的病理过程。

Hcy是蛋氨酸循环的重要中间产物，再甲基化途径是Hey在脑内的主要代谢途径之一，其以5-甲基四氢叶酸为甲基供体，以维生素B12为辅酶，经蛋氨酸合成酶(MS)催化形成四氢叶酸和蛋氨酸，而5-甲基四氢叶酸的量与亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的活性有关，MS，MTHFR活性及血浆叶酸、维生素B12水平均可能影响血浆Hcy的再甲基化代谢。故血浆Hcy的浓度与遗传因素及饮食因素有关。如饮食因素中叶酸、维生素B12摄人不足，甲基化转移障碍，Hcy不能生成蛋氨酸，很可能导致血浆Hey蓄积。目前有关AD病人体内B族维生素的改变尚有争议。

本研究显示，AD病人血浆叶酸及维生素B12水平显著低于对照组，提示AD病人存在B族维生素摄入不足。给予AD病人服用复合维生素(叶酸5 mg/d，维生素B12500μg／d)，血浆Hcy水平显著下降，饮食中摄入的叶酸及维生素B12不足是AD病人血浆Hey水平升高的主要原因之一，其血浆Hcy水平是可逆的。但血浆Hcy水平的下降是否能减慢AD病人病情的发展需要长期的随机对照的前瞻性研究证实。