罗红霉素乳膏的制备及质量控制

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罗红霉素（roxithormycin，Rox）又名罗希红霉素, 由法国罗素优克福公司开发，为半合成的14元环大环内酯类抗生素, 是红霉素C9位结构改造的衍生物，化学名为9E[0(2甲氧乙氧基)甲基肟]红霉素。抗菌作用机制为抑制细菌蛋白质合成，体外抗菌活性与红霉素相似,体内抗菌作用比红霉素强1～4倍[1 ]。对化脓性链球菌、肺炎双球菌、淋病奈瑟菌、消化链球菌、消化球菌及对红霉素敏感的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌等有较好的抗菌作用, 对肺炎支原体、衣原体及军团菌等特殊病原体引起的呼吸道感染、咽炎、喉炎、皮肤软组织感染是首选药物[2]。为了增加局部患处的药物浓度,我们研制了罗红霉素乳膏剂，现报告如下。

1 仪器与试剂

高效液相色谱仪（美国Dionex P680）；UV754 紫外分光光度仪（上海第三分析仪器厂）；pHS一3C型酸度计(上海雷磁仪器厂);CQ一105型管式高速离心机(上海市离心机机械研究所)； TG328B型电光分析天平(上海天平仪器厂)。

罗红霉素（丽珠制药厂），罗红霉素对照品（中国药品生物制品鉴定所,含量99.9%）；其他试剂均为分析纯，水为纯化水。

2 处方与制备工艺

2.1 处方

罗红霉素5 g，硬脂酸50g，单硬脂酸甘油酯25 g，白凡士林25 g，液体石蜡75 g，甘油75 g，三乙醇胺1 ml，十二烷基硫酸钠1 g，羟苯乙酯0.5 g，纯化水适量，总量加至500 g。

2.2 制备

用适量热纯化水溶解羟苯乙酯，加入三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、甘油并保温在80℃左右，作为水相。取硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、白凡士林加热熔融，过滤后冷却至80℃，缓缓加入水相，持续搅拌，将罗红霉素研匀溶解于适量纯化水后加入乳膏基质中，同方向继续搅拌至冷凝，即得。

3 质量控制

3.1 性状 本品为乳白色或微黄色、均匀、细腻的O/W 型乳膏。符合《中国药典》2005年版对软膏的要求。

3.2 鉴别

3.2.1取本品加适量浓硫酸，缓缓摇匀，既显红棕色。

3.2.2取本品含量测定项下溶液，在（482±1）nm波长处有最大吸收。

3.2.3 镜检 取乳膏少许置于载玻片上，加1滴纯化水混匀，覆以盖玻片，在显微镜下(10X10)检视，药物微粒分布均匀。

3.2.4pH值测定 取乳膏5 g，完全均匀分散在25 ml纯化水中，依法测定，pH值为4.5～5.0。

3.2.5微生物限度检查法检测 霉菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、细菌总数检测均符合规定。

3.2.6检查 符合中国药典2005年版二部附录软膏剂项下粒度、装量规定。

3.3含量测定

3.3.1波长的选择[3]

分别取空白基质罗红霉素凝胶及罗红霉素对照品适量，各置100 ml量瓶中，加0.1 mol/L盐酸溶解，然后加50 ml硫酸并用0.1 mol/L盐酸定容，放置50min,以0.1 mol/L盐酸溶液为空白，在200～520 nm波长范围内扫描，结果罗红霉素在482 nm波长处有最大吸收，在此波长处辅料无吸收，所以选择482 nm作为测量波长。

3.3.2 标准曲线的绘制:精密量取干燥至恒重的罗红霉素对照品15 mg置100 ml量瓶中，加0.1 mol/L盐酸溶解定容，精密量取续滤液1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0 ml分别置于10 mL量瓶中，加5 ml硫酸再用0.1 mol/L盐酸定容，放置50 min，在482 nm波长处测定吸收度（A），以浓度（C）为纵坐标以对吸收度（A）为横坐标，绘制标准曲线，的回归方程C=45.288A-0.667 6，r=0.999 6，结果显示：在15～60 μg/ml范围内，线性关系良好。

3.3.3 回收率试验：精密称取罗红霉素对照品和敷料适量，模拟处方比例配制高、中、低3种浓度，每种浓度取样3次。测定吸收度，计算回收率，结果见表1。

3.3.4重现性试验按样品含量测定方法，测定同一批样品，结果含量平均值为97.73%，RSD=1.51%（n=5）。

3.4.5 样品含量测定。精密称取罗红霉素乳膏1.0 g置100 ml量瓶中，加0.1 mol/L盐酸溶解定容，精密量取续滤液3.5 ml置于10 ml量瓶中，加5mL硫酸再用0.1mol/L盐酸定容，放置50 min，在482 nm波长处测定吸收度（A），计算含量，经测定批号为071210，080307，0805123批样品，含量分别为标示量的98.09%，98.71%，97.76%。

3.5稳定性实验

将3批样品室温保存12个月，每隔1个月。观察其外观、性状和含量的变化。结果，样品在6个月内外观、色泽及含量均无显著变化;9个月时，色泽稍微变暗，含量无显著变化;12个月时颜色变深。故有效期暂定为6个月。

4 刺激性实验

取剃去背毛(约9 cm2并观察24 h无异常)的家兔6只分成2组，每组3只，分别取取罗红霉素乳膏和空白基质适量均匀涂布于剃去背毛的皮肤上。每隔24h观察1次，结果6只家兔均未见发红、皮疹等反应。

5 讨论

罗红霉素通过抑制细菌细胞内的蛋白质合成而发挥作用，并能穿透吞噬细胞进入细胞内 ,对治疗细菌内感染具有优越性。对金葡菌（MRSA 除外）、链球菌（包括 A、B、C 型链球菌和肺炎链球菌 ,但 G型和肠球菌除外）、棒状杆菌、李司忒菌、卡他球菌等高度敏感或较敏感。对口腔拟杆菌、产黑拟杆菌、消化球菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌等厌氧菌、梅毒螺旋体也有较好的抗菌作用[4]。我们将其作成乳膏剂避免了肝脏的首过效应，减少肝、肾损害[6]，增加局部的药物浓度，增强疗效。

参考文献

[1] 仲秋月，彭寿全，马振芝，等.罗红霉素的应用与不良反应.中国医疗前沿,2008,3(4):36.

[2]MarkhamA,FauidsD.Roxithromyciny:anupdateofitsantimi-cro-bialactivity,pharmacaokinetic propertiesand therapeutic use.Drugs,1994,48(2):297.

[3] 何丽明，张慧文，曾晓晖，等. 紫外分光光度法测定罗红霉素胶囊的含量. 广东药学院学报，2004，20（5）：475.

[4] 张玉英.罗红霉素的药理与临床.中国医院药学杂志，2001，21（2）：103.