CYP2C19基因多态性与氯吡格雷疗效
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【摘 要】氯吡格雷是目前临床预防和治疗ACS等心血管疾病血栓事件的双联抗血小板治疗的首选药物之一，它需经过CYP450酶代谢成活性产物来发挥其抗血小板作用，而其中cyp2c19基因多态性是影响氯吡格雷临床疗效的重要因素，本文综述了这一领域的最新进展，以期为临床评估氯吡格雷的个体化用药提供帮助。
【关键词】氯吡格雷；细胞色素氧化酶；CYP2C19；基因多态性；急性冠状动脉综合征
【中图分类号】R968 【文献标识码】A 【文章编号】1004―7484（2013）11―0130―02
急性冠状动脉综合征（Acute Coronary Syndromes， ACS）是由于冠脉血管壁动脉粥样硬化的不稳定斑块破裂，引起血栓源性阻塞所致严重心肌缺血综合征，包括不稳定型心绞痛（unstable angina pectoris， UAP）、急性非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）和急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）等一系列进展性临床急症。ACS因其发病急、病情变化快及死亡率高，已成为人类健康和生存的严重威胁。本文综述了这一领域的最新进展，以期为临床评估氯吡格雷的个体化用药提供帮助。
1 细胞色素P450酶与CYP2C19
细胞色素P450酶（Cytochrome P450，简称CYP450），是一类以还原态与CO结合后在波长450nm处有吸收峰的含血红素的单链蛋白质。CYP450是含有亚铁血红素的单加氧酶，属于细胞色素B族，为相对分子质量在46kDa～60kDa的一族蛋白质。目前，在人体内已发现CYP450的1、2、3、4、5、7、8、11、17、19、20、21、24、26、27、39、46、51等共18个家族、42个亚族，超过200多种同工酶，其中与药物代谢相关的，主要是CYP1、2、3家族中的1A、2A、2B、2C、2D、2E、3A，共 7个亚型。CYP2C亚型大约占人类肝CYP酶总含量的18.2%，仅次于CYP3A（28.8%）。
CYP450超家族的基因多态性，具体表现为酶活性的多态性，一般等位基因的突变会使酶活性降低。等位基因的突变通常使酶活性降低，对药物代谢的能力随着等位基因的不同组合而呈现出一定的规律性，表现出野生型纯合子代谢药物的能力比野生型杂合子高，而野生型杂合子又比突变等位基因纯合子高，即基因剂量效应。根据代谢酶的基因型，可以将个体分为弱/慢代谢型（poor metabolism， PM）、中间代谢型（intermediate metabolism， IM）、强/快代谢型（extensive metabolism， EM）和超强/快代谢型（ultraextensive metabolism， UM）。药物的同一推荐治疗剂量只适用于占人群大多数的EM患者，但是对UM 患者或者PM 患者则无效或易发生中毒。例如可待因通过CYP2D6代谢生成吗啡产生镇痛作用，CYP2D6弱代谢基因型个体不能使其代谢生成吗啡，因此不能在此类病人中应用可待因镇痛；而CYP2D6超快代谢基因型个体则可因为吗啡蓄积导致中毒。因此通过基因型分析去了解个体中药物代谢酶的活性， 既有助于提高药物疗效又能降低不良反应，这对指导临床合理用药有着重要意义。
CYP2C19酶由490个氨基酸组成，主要存在于肝微粒体中，CYP2C19基因位于人类10号染色体上（10q24.1-q24.3），现已发现CYP2C19至少含有25个等位基因，其中CYP2C19*1为编码正常活性酶的基因，而最常见的编码的酶活性缺失的等位基因是CYP2C19*2和*3，85%的白种人弱代谢者和99%的亚洲人弱代谢者都是这两种等位基因导致的（具体见表1），其他失功能等位基因，如*4、*5、*6、*7和*8在人群中比较少见。
2 氯吡格雷的代谢及作用机制
氯吡格雷是一种酯类前药，在体内通过两种代谢途径代谢[1]，85%的原药经酯酶水解成无活性的羧酸衍生物排出体外，其余15%经过两个连续的细胞色素P450酶介导的氧化步骤转换成活性代谢产物后，才与二磷酸腺苷（ADP）受体P2Y12不可逆结合，间接抑制GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合，进而导致血小板不能继续聚集。其代谢机制如图1。
CYP450家族中，CYP2C19、CYP1A2、CYP3A和CYP2B6均参与到氯吡格雷的代谢中，其中CYP2C19的基因多态性已被证实与氯吡格雷的临床疗效密切相关。
3 CYP2C19基因多态性对氯吡格雷疗效的影响
氯吡格雷是一种治疗窗狭窄的药物，对其进行的药动学研究显示，口服的氯吡格雷最终仅有约2%以活性形式与血小板P2Y12受体相结合发挥作用[1-2]，因此代谢过程即使受到微小的干扰，药物的抗血小板作用也会发生巨大改变。而CYP2C19在氯吡格雷的两个氧化代谢步骤中均发挥着重要的作用，多项研究发现，服用氯吡格雷的患者中携带有功能缺陷基因（CYP2C19*2或*3）者发生心血管事件的风险增加[3]。
研究了服用氯吡格雷的NSTEMI患者，发现CYP2C19失功能等位基因携带者比未携带者有较低水平的氯吡格雷代谢率，进而减弱了其对血小板的抑制作用。Mega等对服用氯吡格雷的健康受试者进行的研究得到了相同的结论。而同时携带两个无功能CYP2C19等位基因的患者，其复合终点事件（包括各种原因死亡、非致死性心肌梗死、卒中等）发生率明显增加，且这种区别在接受PCI的患者中尤其显著。Lee等对450名成功进行药物洗脱支架患者进行对比研究，发现CYP2C19*3等位基因是氯吡格雷抵抗的一个独立预测因子。Collet等研究了259名第一次发生心肌梗死并使用氯吡格雷治疗的年龄小于45岁的患者，发现CYP2C19*2基因可以作为心血管事件独立的预测因子，并提出该基因是年轻患者预后的主要决定因素。Combescure等进行的一项全基因组关联研究得到了类似结果。TRITON-TIMI38是一项多中心、随机、双盲、双模拟的Ⅲ期临床试验，该试验入选了来自30个国家、707个研究中心的13608例拟行PCI的中高危ACS患者，其亚组研究结果显示，携带至少一个CYP2C19失功能等位基因的患者，其体内氯吡格雷活性产物含量较低，心肌梗死或卒中所致的死亡率较非携带者高（ 12.1% vs 8.0%，HR = 1.53，95% CI： 1. 07～2. 19，P = 0.01 ） 。一个对7项前瞻性研究进行的荟萃分析[4]表明，CYP2C19*2等位基因与8 043名服用氯吡格雷的冠心病患者心血管事件复发有关。研究者发现CYP2C19*2等位基因携带者MACE风险显著增加（RR=196），而且在其中四项共包括4 975名患者的研究中发现该等位基因携带者支架内血栓风险亦显著增加（RR=382）。Sawada等也发现CYP2C19*2基因多态性与亚临床血栓的发生有关，并且认为其是支架内血栓惟一的独立预测因子。Yamamoto等认为CYP2C19基因多态性可能与残留血小板的高反应性和心血管事件的高发生率有关。最近，Anutebeh等[5]对1738例PCI术后接受氯吡格雷治疗的冠心病患者的研究发现，CYP2C19*2基因型患者180天内支架内血栓形成的风险增加，而数据的多因素Cox回归分析表明，CYP2C19*2等位基因是支架内血栓形成的独立危险预测因素。因此，通过上述研究可以认为CYP2C19无功能等位基因可以显著降低氯吡格雷的代谢活性，其等位基因突变体与心血管不良事件的增加明显相关。
然而，同时，两项大规模、随机的试验结果却显示了不同的结论，分析发现CYP2C19基因型并没有对ACS或心房纤维性颤动患者的心血管事件发生率产生显著的影响。Paré等对5059名ACS和1156名心房纤维性颤动患者的两项大规模、随机试验的研究显示，无论对ACS患者或对心房纤维性颤动患者，与安慰剂组相比，氯吡格雷组的药物疗效均未随CYP2C19基因型变异（*2、*3或*17）而减弱。
4 结论
虽然许多研究发现 CYP2C19基因多态性对心血管疾病患者的氯吡格雷疗效及其预后有一定程度的影响，但通过基因分型对氯吡格雷的反应进行预测的临床仍不明确，主要存在以下问题：（1）CYP2C19基因多态性只能解释约12%的氯吡格雷反应差异性[6]，病人的体重指数、糖尿病[7]、药物相互作用等多方面因素亦影响氯吡格雷的疗效；（2）CYP2C19基因型检测价格昂贵，且无统一的标准检测方法，在多数医院里并不是常规检测； （3）理论上，对携带CYP2C19变异基因的ACS患者，可以考虑增加氯吡格雷给药剂量或者改用其他抗血小板药物[8-9]，但目前并没有针对此类病人的清晰、明确的用药指南；（4）目前尚缺乏根据CYP2C19基因型改变抗血小板治疗（剂量、药物的改变等）的安全性及有效性的前瞻性试验。目前，一项前瞻性研究TARGET-PCI正对CYP2C19基因检测的临床价值进行评估，实验在今年初完成，但结果尚未公示。从药物基因组学的试验到临床的应用，许多问题亟待解决与证实，但药物基因组学不仅帮助医生优化药物的选择、给药剂量、治疗时间和避免药物不良反应，还为深入理解药物作用的机制提供了新的视野，帮助发展新的治疗药物。相信不久的将来，人们都将从药物基因组学的研究中获益。
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