(茂名地区)黛力新治疗溃疡性消化不良疗效的调查研究
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【摘要】消化性溃疡目前被认为是一种身心疾病，其发病与精神因素等有关。参照1989年芝加哥国际专题工作会议制订的诊断标准。拟订诊断标准：具有典型的上腹部疼痛症状，夜间痛甚或进食后加重，疼痛部位较为固定，可伴有上腹部胀闷、纳差等消化不良症状。持续或间断发作，时间4w以上。服抗酸性药物能缓解。胃镜或胃肠钡透未发现胃和十二指肠溃疡、食管炎、胃炎、十二指肠炎及上消化道肿瘤等器质性病变，心电图、B超、化验排除心脏、肝、胆、胰及肠道病变。其病因及发病机制尚未完全清楚。黛力新是小剂量氟哌噻吨与小剂量美利曲辛的合剂。氟哌噻吨属于硫杂蒽类抗精神病药物。对突触后膜多巴胺D1受体和突触前膜多巴胺D2受体具有很强的亲和力，是多巴胺受体拮抗剂。美利曲辛属于三环类抗抑郁药，作用于突触前膜，抑制NA和5-HT再摄取，提高突触间隙5-Ha"和NA的含量。治疗剂量为75-250mg/日。黛力新中美利曲辛含量为10mg／片，是治疗剂量的1／15-1／20。小剂量氟哌噻吨的作用却与之不同，它主要作用于突触前膜多巴胺自身调节受体(D2受体)，促进多巴胺的合成和释放，使突触间隙中多巴胺的含量增加。美利曲辛可以抑制突触前膜对去甲肾上腺素及5一羟色胺的再摄取作用。提高了突触间隙的单胺类递质的含量。黛力新是通过作用于多种神经递质(5 HT、NA、DA)来发挥药理作用的，与抑郁症新发病机理学说更加一致，也就是说，黛力新具有多种作用机理，可以同时提高多种与焦虑抑郁有关的神经递质，因此起效更快，同时治疗范围更广，甚至是对一些难治性抑郁和迟滞性抑郁也有效。近年来，国内外口’的大量研究表明，溃疡样消化不良病人常有抑郁症状，并认为在消化性溃疡的治疗上，除了制酸剂及解痉剂以保护粘膜并促进愈合外，予以黛力新以调节情绪，可收到较好的效果。
【中图分类号】R975 【文献标识码】 A 【文章编号】1005-0515(2010)2-088-05
抑郁症属于心境障碍的一种类型。患者经常感到情绪压抑、郁闷，无法排遣，遇事经常往坏处想，对生活失去信心，对各种娱乐活动缺乏乐趣，自责，有内疚感，常夸大自己的缺点，同时伴有注意力不能集中，记忆下降，约20％患者出现心烦、易怒。另外，有80％的病例，不向医生诉说上述症状，而是以躯体症状。如头痛、眼花、耳鸣而求助，其中一些躯体症状突出，而抑郁心境不明显的病例，被称为隐匿性抑郁症。
焦虑症也就是焦虑性神经症，以广泛和持续焦虑或反复发作的惊恐不安为主要特征。常伴有头晕、胸闷、心悸、呼吸急促等植物神经症状和运动性紧张，患者的焦虑情绪并非由实际威胁或危险引起，或其紧张不安与恐慌程度与现实处境很不相称。它包括广泛焦虑障碍和惊恐障碍。焦虑症的发病率为0.148％。占全部神经症的6，7％，居第四位。在ICD-10诊断指南中已经引入了混合性焦虑抑郁障碍的诊断分类，也即MADD，患者同时具有焦虑抑郁症状。
治疗焦虑抑郁混合病的患者时，临床医生应该考虑疾病本身就可能是慢性的，需要长期治疗。他们面临的挑战是如何选择一种易于服用。且顺应性好的药物，便于长期治疗。它就是这样一种药物。黛力新治疗混合性焦虑抑郁障碍患者有以下特点：疗效佳，起效快，耐受性好，无副作用，高顺应性，无镇静作用，无成瘾性。采用方案的特点
神经系统是人体最重要的系统，它接受内外环境变化的信息，进行整理后通过神经和体液传出，从而调整其他系统、器官的功能以适应变化的环境，保持机体的完整与统一。它包括中枢神经系统(脑、脊髓)；主要负责分析、综合、归纳和周围神经系统(颅神经、脊神经)：主要负责接受信息和传递神经冲动。
目前广为接受的有关抑郁发病的神经生化假说，应该认识到，神经生化假说并不是对抑郁发病的唯一解释，遗传学因素、社会和环境因素在抑郁的发病中也起一定作用。
儿茶酚胺假说。中心思想是：儿茶酚胺依赖的突触传导功能低下导致抑郁发作。
受体“上调”学说。受体上调假说的中心思想是：抑郁与突触前受体数目过多(超敏)有关，导致单胺类递质含量不足，出现突触后受体超敏。抗抑郁药物可降低受体数目。
5-HT和抑郁选择性。5-HT再摄取抑制剂，强效高选择抑制5-HT再摄取，对其它的递质的再摄取抑制作用很小。对其他神经递质也无拮抗作用。临床上证明治疗抑郁效果非常好。
去甲肾上腺素与抑郁。抑郁症与NE降低的关系不是唯一的，实际上中枢神经系统内NE与5-HT系统是密切联系的。NE和5-HT系统的相互作用。以及两种相应受体的感受性变化也都与抑郁症有关。
多巴胺与抑郁。多巴胺释放可以振奋精神，增强注意力，活动增加，故被称为“觉醒胺”。本假说是基于近几年对情感障碍患者进行的生化研究，中心思想是：儿茶酚胺依赖的突触传导功能低下导致抑郁发作。单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)抑制单胺氧化酶，该酶主要降解5-HT、DA和NE，对5-HT和NE同时起作用。近年，选择性5-HT再摄取抑制剂能提高突触间隙5-HT水平，证明有很好的抗抑郁疗效。
可见，抑郁症发作时三种单胺类神经递质都可能有含量与功能的改变，三种单胺类神经递质都在不同程度上参与了情绪的调节，但具体病人身上这些神经递质的影响可能各有不同。单一作用于某一递质的药物有副作用少、安全性增大的优点，但也有作用范围受到限制的问题。单胺类神经递质的变化可能为抑郁症的状态标志，不同的单胺类递质缺乏或功能失调与抑郁症的某些不同症状相关。
抑郁症症状标准以心境低落为主，并至少有下列4项：(1)兴趣丧失，无愉(2)精力减退或疲乏感(3)精神运动性迟滞或激越(4)自我评价过低、自责、或者内疚感(5)联想困难或自学思考能力下降(6)反复出现想死的念头或有自杀、自伤行为(7)食欲降低或体重明显减轻(8)减退。
现在有关焦虑症的病因研究很活跃，归纳起来有以下几个方面：
遗传：焦虑倾向作为一种人格特点至少有一部分是遗传决定的，具有焦虑倾向的人在不良的神经环境影响或应激状态下。较多产生病理性焦虑，尽管引起焦虑的直接原因是社会或环境因素，但其潜在的原因是遗传。
生化：乳酸盐，神经递质、苯二氮卓受体被认为与焦虑症有关。
神经解剖：Gorman认为：蓝斑与急性惊恐发作密切相关：边缘叶为人类愤怒，警觉和恐惧等基本情绪的中枢，它的功能受损和边预期性焦虑有关：而恐怖性回避与脑皮层的认知意识活动有关。
心理：精神分析理论认为：神经症状焦虑是对未认识到的危险的一种反应，这种危险由于神经症防御机制不能为患者辩认出来，有时这种危险只是象征性的，神经症性焦虑是过去童年、少年或成年期未解决的冲突重新显现而激发，行为主义理论认为焦虑发作是通过学习获得的对可怕情境的条件反应。
同时在ICD-10诊断指南中已经引入了混合性焦虑抑郁
障碍的诊断分类，也即MADD，患者同时具有焦虑抑郁症状。ICD-10将MADD定义为一种焦虑和抑郁症状同等重要的疾病，至少有几种相关自主神经症状如颤抖、心悸、口干、胃部搅动感等。ICD-10提到这种混合症状的病人多见于初级医疗机构，而更多的病例则存在于一般人群中，大部分人终生也不会就诊于医院或精神科。根据DSM-IV，下列症状至少出现4项，且伴随烦扰心境至少一个月：注意困难，睡眠障碍，易疲劳，易激惹，焦躁不安，易感动流泪，缺乏动力，兴趣缺乏，绝望感，自我评价低。
许多专家认为，黛力新是小剂量氟哌噻吨与小剂量美利曲辛的合剂，其药理作用是两种成份综合作用的结果。主要表现在治疗作用的协同及副作用的相互拮抗，一方面，黛力新可提高突触间隙多巴胺、去甲肾上腺素及5-羟色胺等多种不同神经递质的含量，调整中枢神经系统的功能。对去甲肾上腺素再摄取的抑制作用比美利曲辛明显加强；另一方面，美利曲辛可以对抗大剂量时氟哌噻吨可能产生的锥体外系症状，氟哌噻吨可以减弱美利曲辛抗胆碱能作用。因此选择黛力新作为治疗焦虑抑郁症是一个很好的方法。
2 资料与方法
2.1 人选标准
(D年龄19-62岁，男女不限：②1989年芝加哥国际专题工作会议制订的诊断标准。③进行汉密顿抑郁量表mamihondepression scale，HAMD)和汉密顿焦虑量表(Hamilton anxietyscale，HAMA)。
2.2 排除标准
胃镜或胃肠钡透未发现胃和十二指肠溃疡、食管炎、胃炎、十二指肠炎及上消化道肿瘤等器质性病变，心电图、B超、化验排除心脏、肝、胆、胰及肠道病变。
2.3 诊断标准
①具有典型的上腹部疼痛症状，夜间痛甚或进食后加重，疼痛部位较为固定，可伴有上腹部胀闷、纳差等消化不良症状。②续或间断发作，时间4W以上。③服抗酸性药物能缓解。
2.4 抑郁焦虑的评价标准
汉密顿抑郁量表(Hamihon depression scale，HAMD)，采用24项版本，总分小于8分为没有抑郁，等于或大于暑分而小于20分为轻度抑郁，等于或大于20分而小于35分为中度抑郁，大于或等于35分为重度抑郁；汉密顿焦虑量表(Hamihon anxiety scale，HAMA)，包括14个项目，总分小于7分为没有焦虑，等于或大于7分而小于21分为轻度焦虑，等于或大于21分而小于29分为中度焦虑。等于或大于29分为重度焦虑。
3 临床资料
3.1 研究对象
选择在茂名人民医院和中医院的溃肠样消化不良100例。治疗组其中男32例，女18例，年龄20-58岁，中位年龄36岁；病程6个月-10年，中位病程4年；职业：农民18例。干部12例，教师10例，其他10例；文化程度：小学12例，初中13例。高中15例，大专以上lO例。对照组为在体检正常并同意加入本研究的50名志愿者，其中男35例，女15例，年龄20-53岁，中位年龄34岁；职业：农民20例，干部8例，教师12例，其他10例；文化程度：小学10例。初中16例，高中15例，大专以上9例。两组的性别、年龄、职业、文化程度比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
3.2 研究方法
将100例患者按照以上分为甲、乙两组，每组50例，两组在年龄、性别、文化程度上无统计学差异(P>0.05)。治疗原则给予抑制胃酸、治疗HP感染、保护胃粘膜、促进胃动力等处理。在甲组也就是治疗组中除上述常规治疗外，采用黛力新治疗。每日二次，每日早晨服1片，中午服1片(10.5mg)，连续服用一个月。第二个月起改为每天中午服用1片，连续服用一个月。患者若同时出现明显其他消化道症状给予对症治疗。在2008年5月中旬，随访一次，评估治疗效果。
3.3 疗效评估
痊愈：治疗一个疗程后，随访半年，症状无复发。好转：治疗一个疗程后。患者症状明显好转，但仍须间隔用药或减少剂量维持治疗，胃镜显示溃疡面变化大。无效：治疗一个疗程后，患者在治疗期间症状减轻，停药后症状复发，须原剂量维持治疗，胃镜显示溃疡面无变化或者加重。
4 结果
2组的汉密顿抑郁量(HAMD)表评定结果：治疗病例组有抑郁症状43例(86％)，其中严重抑郁1例，中度抑郁16例，轻度抑郁26例；对照组有抑郁症状32名(64％)，其中严重抑郁0，中度抑郁15名，轻度抑郁17名。2组有抑郁症状的人数及严重程度比较差异均有统计学意义，均为P
2组的汉密顿焦虑量(HAMA)表评定结果：治疗病例组有焦虑症状34例(68％)例，其中重度焦虑3例，中度焦虑14例，轻度焦虑17例；对照组有焦虑症状28名(42％)，重度焦虑1例，其中中度焦虑15名，轻度焦虑12名。2组有焦虑症状的人数及严重程度比较差异均有统计学意义，均为P
治疗前两组症状差异无显著性，治疗2，4周后两组症状均有不同程度的改善(见表1)。治疗组痊愈29例，有效13例，无效8例。对照组痊愈20例。有效12例，无效18例。两组比较治疗组治愈率明显高于对照组(见表3)。不良反应有轻度嗜睡，对照组有2例对药物产生怀疑退出观察。
5 讨论
溃疡性消化不良是一种常见病，患病率在发达国家比发展中国家要高。城市中比农村高。据美国调查，人口中消化性溃疡的终身患病危险率男性为12％，女性为6％。近期的研究发现胃溃疡和十二指肠溃疡属于不同的疾病，如十二指肠溃疡的患者O型血型较多，男女患病之比为3：1，发病年龄常较年轻，检查可见胃酸或胃蛋白酶含量高；而胃溃疡患者A型血型多，男女患病率相似，发病率随年龄增加而上升，检查时胃酸和胃蛋白酶正常或者减少。
目前认为溃疡性消化不良的发病与多种因素有关，其中胃酸与胃蛋白酶起着重要的作用，幽门螺杆菌等感染因素也不容忽视。社会心理应激与溃疡的关系也很引人注目。如Cobb和Rose 1973年发现美国的空中导航人员消化性溃疡的发病率为飞行员的2倍。回顾性的研究也发现，在德国和日本集中营里出来的幸存者，胃肠功能率乱与消化性溃疡发病率增高(Eitinger等，1973)。
Mirsky 1958年发现有些人生下来即有血中胃蛋白酶原水平较高。此种人在今后遭遇社会心理应激时，容易发生溃疡病，提示发病可能有遗传和素质基础。
近年来国外学者提出发病的生理――心理一一社会模式fbiopsy-ehosocial model)，提出上述三因素在发病中既独立，又相互促进，在溃疡样消化不良发病中，心理异常和社会压力是两种主要的发病因素。也有学者认为不良情绪可能是胃肠疾病后继发的；也可能是部分焦虑症、抑郁症患者中
继发的胃肠道症状。
溃疡性消化不良以上腹部疼痛为主要症状，中医辨证多属“胃脘痛”范畴，其病因病机多因寒邪客胃，饮食伤胃，肝气犯胃，脾虚受邪引起胃气失和，气机不利，胃络不畅，气血不调而致胃脘疼痛。初痛在气，久痛及血，气滞血瘀，胃络不畅，故疼痛部位较为固定。夜为阴时，进食后壅塞气机，血行不畅，故夜间痛甚，进食后也加重。治疗当以“通则不痛”为大法。以行气活血。和胃止痛为治疗原则。
本期结果中HAMD、HAMA评定发现消化性溃疡患者的抑郁及焦虑例数较对照组多。焦虑主要是担心、紧张、害怕和痛苦不堪；抑郁主要表现为整天愁眉苦脸、唉声叹气，是要求治疗但治疗信心不足，存在治不好的绝望观念。其心理防御机制存在缺陷，患者产生不良的心身反应，与文献报道相符。
胃肠运动是在中枢神经系统、自主神经系统、内源性神经系统参与下进行的。中枢神经活动与胃肠道运动与感知之间的互相影响称之为“脑一肠互动”。外界的刺激或内部的因素等各种信息通过神经系统由中枢到外周的传递可以影响胃肠道的感知、运动与分泌。因此，自主神经本身的病变或张力改变会对消化道的活动产生影响。
综合医院中的医师对消化性溃疡在即往消化科治疗中，往往过多地考虑器质性问题，而对患者的精神状况和性格缺陷并不重视。对患者频繁进行各种检查治疗。增加了患者的经济负担…。但近年来，由于同精神科医生合作，在对消化性溃疡患者的调查发现。消化性溃疡患者的焦虑、抑郁的得分比正常人显著增高，患者突出的性格特点是容易激动和情绪不稳，且对各种刺激反应都过于强烈，容易焦虑，紧张，易怒。一旦被激发后很难平复下来，因此在治疗过程中采用抗抑郁药物和心理治疗，则事半功倍。
黛力新为特异性5一羟色胺的再摄取抑制剂，口服后能很快吸收，是临床用于抗抑郁症及抗焦虑治疗药物之一。每片含美利曲辛10mg和神经阻滞剂氟哌噻吨0.5mg。大剂量氟哌噻吨主要拮抗突触后膜的多巴胺受体，降低多巴胺能活性：而小剂量氟哌噻吨作用于突触前多巴胺自身调节受体(D2受体)，促进多巴胺的合成和释放，使突触间隙中多巴胺含量增加，具有抗抑郁、抗焦虑作用：美利曲辛抑制触前膜对去甲肾上素及5一羟色胺的再摄取作用，提高了突触间隙单胺类递质的含量。本组使用黛力新起效快，三天左右就起效。其特点为：(11提高中枢神经突触间隙多巴胺及单胺类递质含量，发挥最佳的抗焦虑和抗抑郁作用。(2)氟哌噻吨可拮抗美利曲辛的抗胆碱作用，因此很少出现心肌氧耗量增加、心动过速等副作用。(3)美利曲辛可拮抗氟哌噻吨可能出现的锥体外系的震颤等副作用。因此疗效显著，起效迅速，副作用相互拮抗，患者依从性好，无嗜睡成瘾、耐药等副作用。通过这些作用，调整了中枢神经系统的整体功能，消除了紧张、抑郁、焦虑，阻断了植物神经功能紊乱的发病环节，起到了治疗作用。服用此药后，大多数患者既能很快控制症状又能从病因上得到治疗、提高疗效，且无明显药物不良反应。同时在其发生机理推测与健康教育加心理社会支持治疗可增强病人的信心、消除疑虑与担忧。改善病人的心理状况、有效降低病人的痛苦、提高治愈疾病信心、生活质量得到提高有关。本文研究结果表明胃溃疡患者的抑郁症状是很突出的。良好健康教育，心理社会支持和黛力新药物治疗在胃溃疡病抑郁转归。消化道症状改善及促进溃疡愈合方面均起到十分重要作用，且其过程简便、易行、有效。能帮助病人更好地控制消化道症状，从而提高生活质量，值得l临床上大力推广。由于本组临床应用时间较短，是否要维持治疗以及维持治疗剂量用多大，均需要进一步探讨。