卵巢早衰相关的遗传学研究进展

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卵巢早衰(premature ovarian failure，POF) 指妇女40岁以前发生以血清促性腺激素升高和低雌激素水平为特征的疾病,临床表现为持续性闭经、不孕、减退、更年期综合征等[1]。据资料统计，其发病率

1 X染色体与POF

两条正常的X染色体对于女性卵巢功能的维持及生育力保存是必不可少的。两条 X染色体上都存在与卵子发生相关的等位基因，X染色体数目及结构异常，相关基因突变，可引起卵子发生障碍，导致 POF的发生。细胞遗传学研究还发现，Xql3.3-q22及Xq26-q28的缺陷与POF相关，并认为这些区域内有POF的关键基因，分别称之为POF1(OMIM：311360) 和 POF2(OMIM：300511)。2002年，Harris[3]等在部分POF患者中发现FOLX2基因的突变，由FOLX2基因所致的POF又称为POF3(OMIM：300108)。

1.1 X染色体数目异常

1.1.1 先天性卵巢发育不全（Turner）综合征 女性中Turner综合征的临床发病率约为1/2500，主要是由于性染色体发生不分离的结果。55％的Turner综合征核型为45，XO，在剩下的45％中，核型可为嵌合体45，XO/46，XX；45，XO/47，XXX； 45，XO/46，XX/47，XXX 等。不同的核型引起不同的临床表现。患者通常表现为身材矮小、颈蹼、肘外翻并伴性发育幼稚等。Turner综合征所致POF是由于卵泡闭锁加速引起的[4]。Ogata等[5]认为减数分裂时非特异性错误配对可致X单体生成，加速生殖细胞闭锁速度，且卵巢功能衰退的程度与错误配对的程度相关。

1.1.2 非整倍体X染色体 X-三体综合征是最常见的非整倍体疾病，大约1000个活产女婴中有1个发病。本病是由于性染色体数目异常所致，除有44个正常的常染色体外，多了一个X性染色体，呈现X三体，此外还有嵌合型，如XXX/XX，XXX/X，XXX/XX/X等。X-三体的形成，可能是卵细胞第Ⅱ次减数分裂时，X染色体不分离造成的。临床大多数患者有正常表现型、性成熟和生育能力，但有些患者性发育幼稚、月经紊乱、继发性闭经或早期绝经、生殖力低下。部分患者合并有自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺疾病。X-三体综合征所致POF的发病率还无具体的统计数据，但有研究报道，对POF患者行染色体筛查，被诊断为X-三体综合征者占所有被筛查者的3%[6]。

1.2 X连锁基因突变

1.2.1 脆性X染色体综合征 脆性X智力低下基因 ( FMR1 )是脆性X综合征的致病基因，脆性X染色体 (fragile X，FraX)的形成是以位于Xq27.3的FMR1突变为基础，同时带有呈细丝样的脆性部位。FMR1第1外显子的5’端非翻译区具有三核苷酸CGG多态性重复序列，当CGG过度扩增（﹥200）时引起脆性X综合征。根据(CGG)n三核苷酸重复序列长度的突变分为3种类型：① 正常型，其(CGG) n重复数目为5～50个。② 前突变型：(CGG)n数目扩增为50～200个，无症状或只有轻微症状。③ 完全突变型：(CGG)n数目扩增为200个以上，伴有基因调节区异常甲基化、不完全性甲基化或镶嵌型，以及FMR1基因失活，并出现智力低下等临床症状。女性携带者CGG区不稳定，在向受累后代传递过程中扩增，以致男性患者和高表达的女性患者CGG拷贝数可扩增至200～1500，可见前突变可向完全突变转化。临床观察发现，FraX前突变携带者POF发生率为正常妇女的3倍，故FraX前突变为POF高危因素[7]。这在临床上有重要意义，通过筛选前突变，建议这类妇女及早生育，避免卵巢功能衰竭后患不育症的痛苦。同时通过遗传咨询，避免携带前突变的个体生育脆性X综合征患儿。前突变引起POF的机制可能为始基卵泡储备减少或卵泡闭锁加速[8]。

此外，人们还发现了脆性X智力低下基因2(FMR2)，它定位于 Xq28，距离FMR1基因远端的约600 kb处。FMR2也存在前突变及完全突变，故与FMR1基因所致POF机制相似[9]。 Conway等[10]发现3例POF患者存在 FMR2基因的微小缺失。FMR2基因缺失在正常人群中为0.04％，而在POF人群中为1.5％，两者差异有统计学意义，因此，FMR2基因缺失可能是 POF的发病原因之一。

1.2.2 骨形成蛋白15基因(bone morphogenetic protein 15 gene，BMP-15 ) BMP-15定位于Xpl1.2，是生长/分化因子(GDFs)中的一员，又称为GDF-9B。BMP15突变是一类X连锁显性遗传性疾病，与家族性卵巢功能衰竭有关。BMP15基因在两条X染色体上均有表达。最早在原始卵泡开始表达，排卵后消失，是与颗粒细胞增生、FSH依赖性细胞分化相关的调节因子，对卵泡的早期增生和发育极其重要[11]。有研究表明，骨形成蛋白的突变点是704位碱基由A变成G，即由Ty235突变成Cys（Y235C），导致骨形成蛋白功能异常，以致卵泡发育障碍，闭锁加剧，从而引起POF[12]。

2 常染色体与POF

2.1 卵泡刺激素受体基因（follicle-stimulating hormone receptor,FSHR）

FSHR基因定位于2p21，是一个很大的单拷贝基因，在人类长约54 kb，包括10个外显子和9个内含子以及启动子域。FSHR基因是严格性腺表达，但非种属特异性。FSHR基因的突变可能减弱受体与FSH的结合能力，降低FSH对卵泡的增殖作用，从而引起卵泡发育不良。FSHR基因突变所致POF患者卵巢中有小卵泡存在，与卵巢抵抗综合征中卵巢表现相似。1995年Aittomaki等[13]第一次在6个芬兰 POF家系中发现了FSHR基因第7外显子C566T的无义突变，此后又发现了FSHR多种类型突变，但是各个位点基本是以家系或个案的形式来报道的。多国研究者就已知的 FSHR基因突变类型在当地的POF人群中进行筛查， 均未发现与散发病例相关性高的位点。我国陈新娜等[14]于2006年对73例中国大陆的POF患者进行该突变位点的检测，也未发现1例出现该位点的突变。推测POF的FSHR基因有种属特异性。