AT1R\VEGF\EGFR在乳腺癌组织中的表达及意义

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【摘要】目的：探讨at1r、vegf和egfr在乳腺癌组织及正常乳腺组织中的表达及其临床意义。方法：用免疫组化方法检测60例乳腺癌组织和30例正常乳腺组织中AT1R、VEGF和EGFR的表达情况。结果：三者在乳腺癌组中的阳性表达率都显著高于正常乳腺组（对照组）中的阳性表达率，具有统计学意义，( P

【关键词】血管紧张素II受体1型；血管内皮生长因子；表皮生长因子受体；乳腺癌；免疫组织化学

目前对ATIR、VEGF、EGFR与乳腺癌的关系研究很少，本次实验检测三者在正常乳腺、乳腺癌组织的病理标本中的表达，探讨三者与乳腺癌发生、发展的关系，以期寻找到诊断乳腺癌的可靠分子标记物和治疗乳腺癌的新靶点。

1 资料和方法

1.1研究对象

2009年8月至2011年2月于我院普外科手术切除的乳腺癌患者60例，均经病理检查确诊为乳腺癌。患者年龄28～72岁，平均48.6岁。取30例乳腺癌癌旁正常乳腺组织（距肿瘤边缘>5cm）作为对照，并经病理切片确认为正常乳腺组织。所有患者无非甾体类抗炎药和糖皮质激素长期用药史，未接受放疗、化疗或生物治疗，而且全部排除高血压、冠心病疾病。

1.2实验方法

用免疫组织化学S-P（链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶连结法）方法检测正常乳腺组织及乳腺癌组织中ATIR、VEGF、EGFR的表达。

1.3结果判定

0级为阴性（-），1级为弱阳性（+）,2级为中等强度阳性（++），3级为强阳性（+++）。⑴ AT1R阳性物质定位于细胞浆：（0级），乳腺细胞的胞浆中无染色；（1级），10 %～20 %肿瘤组织的细胞浆中呈弱棕黄染色；（2级），20 %～50 %肿瘤组织细胞浆呈中等强度棕黄染色；（3级），大于50 %肿瘤组织细胞浆呈高强度棕黄染色阳性；⑵ VEGF阳性物质定位于细胞浆：（0级），乳腺细胞的胞浆中无棕黄染色；（1级），10 %～20 %肿瘤组织的细胞浆中呈弱棕黄染色；（2级），20 %～50 %肿瘤组织细胞浆呈中等强度棕黄染色；（3级），大于50 %肿瘤组织细胞浆呈高强度棕黄染色阳性。⑶EGFR 阳性物质定位于细胞膜或细胞质：（0级），无细胞棕黄色染色；（1级）， 10%～20 %肿瘤细胞膜或胞质呈弱棕黄染色；（2级），20 %～50 %肿瘤细胞膜或细胞质呈弱到中棕黄染色；（3级），大于50 %肿瘤细胞膜或细胞质呈中到强棕黄染色。

1.4统计方法

所有分析过程均采用SPSS11.0统计软件实现，以P

2结果

2.1ATIR与VEGF、EGFR在乳腺癌组中的阳性表达率分别为55%、50%、45%，都显著高于正常乳腺组（对照组）中的阳性表达率10%、16.7% 、10%，具有统计学意义，( P

2.2 AT1R与VEGF、EGFR表达的关系：AT1R的表达与VEGF、EGFR呈正相关性，见表1。

表1 AT1R与VEGF、EGFR表达的关系[ 例( %) ]

注：p＜0.05。

3讨论

3.1 AT1R与乳腺癌发生的关系

最近研究发现AT1R 在多种肿瘤组织中表达。AT1R在宫颈癌肿瘤细胞中，AT1R的过表达与肿瘤的侵袭力有关，在皮肤鳞癌中过表达和肿瘤分化状态有关[1]。上述的研究表明，AT1R在肿瘤发生发展中可能起着重要的作用。近来有动物实验研究显示宿主细胞上的AT1R 能促进肿瘤的生长和血管生成, 并且AT1R 在肿瘤周围的结缔组织中呈高表达。Fujita[2]等研究发现间质细胞上表达的AT1R可通过诱导VEGF 的合成而促进肿瘤的血管生成,并意外发现在肿瘤周围的与肿瘤相关的巨噬细胞中AT1R 呈高表达。这暗示AT1R可以介导炎症发生过程, 而这些炎症发生过程在肿瘤发生、发展、血管生成及转移方面发挥着重要作用。AT1R可以介导吞噬细胞中的纤溶酶原激活物抑制因子1、白介素1β、肿瘤坏死因子α及肾上腺髓质激素的生成。以上因子参与了癌症的发展。AT1R的激活还可以引起转化生长因子β(TGF-β) 的表达,造成肿瘤患者免疫力低下[3] 。Kawamata 等[4] 把非浸润性食管癌细胞转变为AT1R过表达的浸润性癌细胞,发现细胞中有9 个与炎症相关基因的表达发生了改变。这一试验结果有力地支持了AT1R通过介导促炎因子的生成促进肿瘤的生长。此外，AT1R 可通过促进内皮细胞以旁分泌方式上调VEGF水平来促血管生成。在微血管内皮细胞中,AT1R还可激活EGFR ,从而上调VEGF的表达，。

本研究发现，AT1R在乳腺癌中的阳性表达率为55%,在正常乳腺组织中的阳性表达率显著降低，有统计学意义(P

3.2 VEGF与乳腺癌发生的关系

VEGF是血管生成的主要调控因子，特异性地作用于血管内皮细胞。VEGF受体特异性地分布于血管内皮细胞，具有促进内皮细胞增殖、增加微血管通透性、诱导血管生成等多种功能。其中VEGF在血管的发生中起着重要的作用，它作为一种内皮细胞的有丝分裂原和促血管生成因子，在原位肿瘤的形成和生长以及在转移瘤的形成中起着十分重要的作用。由于VEGF能促进内皮细胞增殖、提高血管通透性以及促进内皮细胞表达PA、PAI、间质胶原酶及凝血酶活性，使血浆纤维蛋白外渗，导致纤维素在肿瘤间质中沉积，促进巨噬细胞、纤维母细胞及内皮细胞生长，从而导致肿瘤血管生成并在肿瘤生长中起重要作用。肿瘤细胞分泌的VEGF多集中在肿瘤血管周围，肿瘤血管对VEGF的反应高于正常血管，表明VEGF与肿瘤血管生成关系密切。

本研究发现，VEGF在乳腺癌中的阳性表达率为50%,在正常乳腺组织中的阳性表达率明显降低，有统计学意义(P

3.3EGFR与乳腺癌发生的关系

EGFR是原癌基因C-erbB-1 的表达产物。很多研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及抑制细胞凋亡有关。其可能机制有：EGFR的高表达引起下游信号传导的增强；突变型EGFR受体或配体表达的增加导致EGFR的持续活化；自分泌环的作用增强；受体下调机制的破坏；异常信号传导通路的激活等。EGFR 高表达具有抑制凋亡的作用和促进肿瘤内血管增生, 因此它能够促进肿瘤发生、转移和侵袭[5]。很多研究证实胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有EGFR的过表达，EGFR已成为肿瘤治疗的重要靶点。

本研究发现，EGFR在乳腺癌中的阳性表达率为45%,在正常乳腺组织中的阳性表达率为10%，较乳腺癌组明显降低，有统计学意义(P

3.4ATIR、VEGF、EGFR的相互关系

Fujita等研究发现间质细胞上表达的AT1R可通过诱导VEGF 的合成而促进肿瘤的血管生成。 此外，对EGFR与肿瘤的血管生成、高侵袭性及转移关系的研究发现EGFR可以通过Ang-1及VEGF等因子水平的调节而影响肿瘤血管生成。本研究发现， AT1R的表达与VEGF、EGFR呈正相关性，而且三者在乳腺癌的发生、发展过程中可能具有协同作用。

综上所述，三者在恶性程度低、分期增加、淋巴结转移的乳腺癌组织中阳性表达显著增高，这提示三者在乳腺癌发生、发展中起正性调控作用，在乳腺癌恶性转化中起促进作用，因此ATIR、VEGF、EGFR有可能被定为判断乳腺癌和评价乳腺癌预后的参考指标。同时也提示我们需要更广泛、深入地在基因和分子水平研究三者于肿瘤发生、发展中的相互作用，将来有可能找到一个治疗靶点，做到同时抑制三者在恶性肿瘤发展中所起的促进作用，从而达到治疗肿瘤的目的。

参考文献

[1] Kikkawa F,Mizuno M,Shibata K,et al. Activation of invasiveness of cervical carcinoma cells by angiotensin II[J]. Am J Obstet Gynecol, 2004,190(5): 1258-1263.

[2] Fujita M ,Hayashi I , Yamashina S , et al . Angiotensin type 1a receptor signalingdependent induction of vascular endot helial growth factor in stroma is relevant to tumor2associated angiogenesis and tumor growth [ J ] . Carcinogenesis ,2005 , 26 (2):271-279.

[3] Kobie J J , Wu R S , Kurt R A ,et al. Transforming growth factor βinhibits the antigen2fresenting functions and antitumor activity of dendritic cell vaccines[J ] . Cancer Res , 2003 , 63 :1860-1864.

[4] Kawamata H ,Furihata T,Omotehara F ,et al. Identification of genes differentially expressed in a newly isolated human metastasizing esophageal cancer cell line , T. Tn2AT1 by cDNA microarray[J ] . Cancer Sci , 2003 , 94 :699-706.

[5] Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non- small- cell lung cancer to gefitinib [J]. N Engl J Med, 2004,350(21): 2129～2139

作者简介：

王军，（1972-），牡丹江市第一人民医院普外科，副主任医师，佳木斯大学硕士研究生

通讯作者：金松，黑龙江省佳木斯大学附属第一医院普外科