阿尔茨海默病血浆中IL—6、Aβ1—40、M—CSF、IL—1β、TNF—α的临床诊断意义

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[摘要]　目的　探讨血浆中IL-6、Aβ1-40、M-CSF、IL-1β、TNF-α对阿尔茨海默病（AD）的临床诊断意义。　方法　选择AD患者组74例，另选取100名健康老年者作为对照组。应用ELISA方法检测血浆Aβ1-40、il-6、M-CSF、IL-1β、TNF-α水平。　结果　（1）AD患者血浆Aβ1-40浓度[（108.4±6.5）　pg/mL]与对照组[（103.5±7.1）　pg/mL]比较，差异无统计学意义（P　>　0.05）。IL-6、M-csf、il-1β、tnf-α浓度分别为（180.9±50.6）　pg/mL、（524.6±68.1）　pg/mL、（40.45±6.14）　pg/mL、（60.52±5.64）　pg　/mL，与正常对照组[（75.2±45.1）　pg/mL、（320.5±80.8）　pg/mL、（30.46±7.50）　pg/mL、（36.64±15.32）　pg/mL]比较，差异均有统计学意义（P

[关键词]　阿尔茨海默病；IL-6；Aβ1-40；M-CSF；IL-1β；TNF-α

[中图分类号]　R749.1+6 [文献标识码]　A [文章编号]　1674-4721（2012）12（a）-0017-03

阿尔茨海默病（Alzheimer's　disease，AD）是一种发生于老年和老年前期最常见的以进行性痴呆为特征的原发性大脑退行性疾病，其主要临床表现为进行性记忆减退、认知障碍、个性改变及皮层分离症，自制力和理解力丧失，晚期则为记忆力完全丧失，语言与行为能力丧失。病程一般为10年左右，最后呈严重痴呆以至植物人状态，不仅严重影响患者的生活质量，而且给家庭和社会带来沉重负担，随着社会老龄化现象的日益严重，AD已成为引起死亡的主要疾病之一[1]。目前AD的临床诊断只是可能AD，最终确诊仍需靠脑组织病检，发现一定数量的神经炎斑（neuritic　plagues）和神经元纤维缠结（neurofibrillary　tangles）作为确诊AD的生物学依据外，AD患者生前仍无其他可靠的生物学诊断指标。由于缺乏生物学标志，AD的临床诊断主要基于各种以排除为主的诊断标准，它们提高了AD临床诊断的准确率，但对早期AD与血管性痴呆（vascular　dementia，VD）及正常衰老的鉴别却较困难，这对AD的早期干预十分不利。虽然脑组织活检可为其生前诊断提供重要的确诊依据，但还很难用于临床常规开展。因此，寻找AD生（化）　物标记物已成为当前国内外有关学者极力关注的热点课题。本研究通过联合观察几种指标如血清中IL-6、Aβ1-40、M-CSF、IL-1β、TNF-α水平的变化，企图寻找AD患者早期诊断的生物学指标，延缓发病过程，提高患者生活质量，减少对家庭和社会造成的经济负担[2-3]。

1　资料与方法

1.1　一般资料

选自2009年1月～2011年1月本院门诊和住院部患者采用简易智能状态量表（MMSE）进行痴呆筛选，MMSE在相应教育程度分值以下为痴呆（文盲≤17　分，小学文化≤20分，初中以上文化≤24分）。AD患者组74例，其中，男41例，女33例；年龄60～72岁，平均（65.8±5.8）岁。均符合美国国立神经病语言障碍卒中研究所（NINCDS）和Alzheimer病及相关疾病协会（ADRDA）的临床诊断标准。选取100名健康老年者作为对照组，其中，男58例，女42例；年龄58～75岁，平均（64.2±6.7）岁。两组间年龄、性别构成比较，差异无统计学意义（P　>　0.05），具有可比性。均排除其他神经系统及其他系统和物质原因所致的痴呆。

1.2　实验方法

1.2.1　标本采集 取静脉血5　mL，置聚丙烯EDTA　抗凝管中，于4℃低温以1　000　r/min　离心3　min，取上清于-70℃冰箱内保存。

1.2.2　实验方法 采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验（ELISA），操作严格按试剂盒说明书要求进行，IL-6、Aβ1-40、M-CSF、IL-1β、TNF-α试剂盒由晶美生物工程有限公司提供。

1.3　统计学方法

计量资料以均数加减标准差表示，对两组性别构成进行卡方一致性检验，对两组年龄、两两组间比较采用方差分析。统计软件采用SPSS　13.0，以P

2　结果

AD患者血浆Aβ1-40浓度[（108.4±6.5）　pg/mL]与对照组[（103.5±7.1）　pg/mL]比较，差异无统计学意义（P　>　0.05）。AD患者血浆IL-6、M-CSF、IL-1β、TNF-α水平分别为（180.9±50.6）　pg/mL、（524.6±68.1）　pg/mL、（40.45±6.14）　pg/mL、（60.52±5.64）　pg/mL，与正常对照组[（75.2±45.1）　pg/mL、（320.5±80.8）　pg/mL、（30.46±7.50）　pg/mL、（36.64±15.32）　pg/mL]比较，差异均有统计学意义（P

3　讨论

阿尔茨海默病（AD）是最常见的成人痴呆病，虽然国内外许多学者进行了大量的研究工作，AD的病因及发病机制仍然不十分清楚[4]。AD的诊断目前主要仍采取排除法，依靠详细的病史、认知功能检查、体格检查及有关实验室检查包括脑CT、PET、脑电地形图等，以排除其他原因引起的痴呆。虽然很多学者都在试图寻找AD的特异性标志，以便对AD做出早期和确切的诊断，但目前缺乏确切可靠的资料，尚无公认的单一生物学指标可以确诊，最终确诊需进行脑病理组织学检查，依据发现一定数量的神经炎斑和神经元纤维缠结。虽然脑组织活检可为其生前诊断提供重要的依据，但还很难用于临床常规开展，因此，找到大脑中枢神经组织以外的能够早期发现和确诊AD的生物学指标是至关重要的[5-6]。

大量尸检资料证实，AD脑内存在炎症病理改变，而近年来的体外研究和动物体内诱发实验表明，异常沉积的Aβ可能是炎症反应的激发因子，它持续地激活炎症修复机制，并将正常情况下的急性反应转变为慢性炎症损伤。神经胶质细胞及其产生的多种炎性产物介导了这一病理损伤过程。在Aβ刺激下，小胶质细胞产生IL-1是始动环节，IL-1除上调小胶质细胞或星形胶质细胞表达其他细胞因子外，尚诱导补体、急性期蛋白、氧自由基、前列腺素、一氧化氮、β-淀粉样前体蛋白（β-APP）等生成增加。这些分子各自通过作用于胶质细胞或神经元，促进其他炎性分子的产生，这种交互作用促成了慢性炎症反应的形成和炎性产物水平持续升高，对神经生长与神经可塑性、损伤与变性及各种死亡机制产生广泛的影响[7-9]。

Aβ淀粉样蛋白源于一种大的跨膜蛋白、由淀粉样前体蛋白（APP）水解而成，由39～42个氨基酸组成，而APP具有神经营养和神经保护作用。APP可被α-、β-和γ-分泌酶裂解。关键的第一步是由β-分泌酶（BASE）或者α-分泌酶[ADAM10或ADAN7（TACE）]消化，成为无毒的较小的产物[10]。第二步是γ-分泌酶再对经β-分泌酶分解的产物进行裂解，成为有毒的Aβ1-42肽和Aβ1-40肽。Aβ1-42含有42个氨基酸，在老年斑的形成中可能起着重要作用；Aβ1-40在C端少两个氨基酸，存在于AD患者和正常人群中，它可能是细胞代谢的非病理性产物[4]。本研究证明，AD　患者血浆Aβ1-40浓度与对照组比较差异无统计学意义，提示检测Aβ1-40浓度对诊断AD无意义。

随着神经免疫研究的进展，已有不少报道指出AD与免疫因子密切相关。有学者发现AD患者血清中白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平升高，亦有文献报道，在AD患者血清中巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）水平明显升高[11-12]。而M-CSF是一种免疫调节细胞因子，通常在免疫应答的早期阶段上调，诱导效应细胞产生前炎症细胞因子如IL-1β、IL-6、TNF-α等，启动炎症反应。因此，在AD的早期阶段M-CSF明显上调，表明其在AD的病理发生发展中发挥重要的作用。

基于上述发现和理论分析，本研究通过联合观察几种指标如血清中IL-6、M-CSF、IL-1β、TNF-α等水平的变化，找出各指标与AD的相关性，以期寻找AD患者早期诊断的生物学指标，鉴别痴呆类型，并且为监视痴呆患者的病情变化提供实验基础；通过观察以上血清学指标，企图达到早发现、早诊断、早预防、早治疗，进而延缓AD的病程，改善预后，提高生活质量；从以上多个指标入手，以期进一步深入研究导致AD发病的几种不同的病理生理机制。

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（收稿日期：2012-10-15 本文编辑：陈 俊）