抗艾滋病毒治疗的药物联用模式

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摘 要 抗艾滋病毒（HIV）治疗就是联用不同的抗HIV药物以达到抗病毒作用最大化。新型抗病毒药物的出现为抗HIV治疗提供了新的选择，且许多新的药物联用模式的有效性已被临床证实。目前，抗HIV治疗的药物联用模式主要是以双核苷类药物为基础，再联用非核苷类药物（依非韦仑）、蛋白酶抑制剂或整合酶抑制剂。美国2011年的抗病毒指南对抗HIV治疗的药物联用模式进行了更新，本文予于介绍以供国内临床医师参考。

关键词 艾滋病 抗病毒治疗 抗艾滋病毒药物

中图分类号：R512.91 文献标识码：C 文章编号：1006-1533(2012)05-0007-04

Combination modes of antiretroviral drugs in anti-HIV treatments*

PAN Xiao-zhang1, LU Hong-zhou1, 2, SHEN Yin-zhong2

(1. Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai, 200040; 2. Shanghai Public Health Clinical Center, Fudan University, Shanghai, 201508)

Abstract Antiretroviral therapy (ART) is the most important and effective therapy for HIV/AIDS, which combines the different antiretroviral drugs to increase the antiretroviral effects. The new antiretroviral drugs have provided more choices for HIV/AIDS patients, and the effects of new drug combination modes have been confirmed through clinical trials. The current combination modes are based on the combination of two nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI) and dual NRTIs are commonly used in combination with a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, a protease inhibitor (usually boosted with ritonavir), or an integrase inhibitor. The 2011 USA guidelines updated the initial combination regimen. This review introduces the combination modes of antiretroviral drugs in anti-HIV treatment, which can help guide ART in clinical practice.

Key words AIDS; antiretroviral therapy; antiretroviral drugs

众所周知，抗艾滋病毒（HIV）治疗始于1987年，当时仅有齐多夫定（ZDV）一种抗HIV药物。ZDV属核苷类反转录酶抑制剂（NRTI），其后虽开发了不少此类新药，但因为作用靶位单一，所以效果有限。1995年底和1996年初相继出现了属于蛋白酶抑制剂（PI）的沙奎那韦和属于非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）的奈韦拉平（NVP）。因此，1996年起人们开始联用作用靶位不同的药物进行治疗，这种方法被称为高效抗反转录病毒治疗（HAART）。HAART对HIV/艾滋病（AIDS）的疗效明显提高，患者生命延长，HIV传播速度也有一定程度的减缓[1]。所以，1996年是在HIV/AIDS治疗史上具有里程碑意义的一年。2年后的1998年又出现了新NNRTI类药依非韦仑（EFV），并在近10年内研发出多种PI类药。2007年8月和10月，CCR5拮抗剂和整合酶抑制剂（INSTI）分别用于临床，使抗HIV药物增至20多种，联合治疗方案也越来越多[2]。15年来，全球进行了许多大型临床研究，以企找到较佳的药物联用模式。纵观2011年的美国抗HIV治疗指南[3]，我们己获重要启示，即在今后若干年内，我们将沿用大家公认的药物联用模式，同时应思考中国如何具体应用。

1 2011年美国抗HIV治疗方案概况

近15年来，各个国家研究了众多联合治疗方案，终于对药物联用模式有了共识，即1种基础药物加2种NRTI类药（简称为双核苷药）治疗可获良好效果。2011年美国指南中列出的首选基础药物有NNRTI类药EFV、PI类药阿扎那韦（ATV）和地瑞那韦（DRV）以及INSTI raltergrair（Ral），其中ATV和DRV均与利托那韦（RTV，r）组成增强剂使用。2011年美国指南中列出的首选双核苷药是替诺福韦（TDF）和恩曲他滨（FTC）。2011年美国指南把联合治疗方案分为首选、替代和可接受（本文称为“可供选择”）三类，简介如下。

首选方案共4个，依次为:1）EFV+TDF+FTC；2）ATV/r+TDF+FTC；3）DRV/r+TDF+FTC；4）Ral+TDF+FTC。近年建议孕妇患者首选洛匹那韦（LPV）/r+ZDV+3TC，此方案在一般患者中为替代方案。

替代方案有：1）EFV+阿巴卡韦（ABC）/拉米夫定（3TC）或ZDV/3TC；2）NVP+ZDV/3TC；3）ATV/r+ZDV/3TC；4）福沙那韦（FPV）/r+ABC/3TC或TDF/FTC；5）LPV/r+ABC/3TC或TDF/FTC。其中FPV/r和LPV/r可1次给药、也可2次分服，但日总剂量不变。上述方案中前2个的基础药属NNRTI类药，后3个属PI类药。

可供选择的方案有：1）EFV+去羟肌苷（ddl）/FTC或ddl/3TC；2）ATV/r或DRV/r+ABC/3TC或ZDV/3TC；3）Ral+ABC/3TC或ZDV/3TC；4）CCR5拮抗剂maraviroc（MVC）+ZDV/3TC或ABC/3TC，但必需进行嗜性（tropism）测定[3]。

2 首选的基础药物

近年来可供选择的首选基础药物己有多种。

2.1 NNRTI类药

10多年的研究证明，含EFV方案的疗效稳定，世界卫生组织（WHO）也推荐以EFV为基础的方案为首选方案[4]。迄今尚无其它药物、包括新问世的Ral和MVC的疗效超过EFV。目前，各抗HIV药物的抗病毒疗效评价多以EFV为对照。EFV使用方便、不良反应少。近年来发现该药可导致少数患者出现脂代谢问题，但研究表明与这些患者的基因有关。EFV治疗的维生素D代谢异常也应引起重视[5]。

2.2 PI类药

2011年美国指南规定的PI类药进入首选的条件是：1）用药48周后的病毒抑制效果不低于或优于其它药物；2）RTV的用量低于100 mg；3）一日1次用药；4）药片数少；5）患者耐受性好[3]。依据上述原则，2011美国指南中新增了2种增强型PI，即ATV/r（ATV 300 mg+RTV 100 mg）和DRV/r（DRV 800 mg+RTV 100 mg)。RTV对CYP 450 3A4同功酶有抑制作用，可减少ATV和DRV的代谢并增加它们的血浓度、延长半衰期，而RTV 100 mg引起的胃肠道反应和脂代谢紊乱明显低于200 mg[3]。ATV/r导致的胆红素水平增高是可逆的，胃肠道反应、脂和糖代谢紊乱的发生率均较低。DRV/r治疗96周的疗效和LPV/r相当，但腹泻发生率明显低于LPV/r组[6]。与EFV相比，LPV/r联用TDF/FTC治疗后的CD4数量增加理想，且因耐药而中止治疗者的比例也低，但RTV需200 mg，加之胃肠道反应比例高、又有高血脂和胰岛素耐量等问题，故只推荐在孕妇患者治疗中首选。

2.3 INSTI

目前仅有Ral，以一日2次、每次400 mg方案服用。Ral联用TDF/FTC治疗96周的病毒学和免疫学疗效均与EFV+TDF/FTC相当，副反应发生率也相似[7]。

3 首选的双核苷药

首选的基础药物联用首选的双核苷类药是最佳配伍，前述的基础药物几乎都与TDF/FTC相配。TDF和FTC己有合剂（所含剂量分别为300和200 mg），在细胞内的半减期长，可一日口服1次，使用方便，也提高了依从性。

EFV联用TDF/FTC治疗144周后的病毒学疗效明显高于EFV+ZDV/3TC，且无肢体脂肪丢失等问题。此外，EFV+TDF/FTC治疗的HIV的M184V变异也明显少于ZDV/3TC，并无1例发生K65R变异[3]。TDF有肾脏不良反应，用于肌酐清除率为30～49 ml/min的患者时应调整剂量，但用于肾功能轻度不全（肌酐清除率50～80 ml/min）者时不必调整剂量。TDF也可导致消化道反应和感觉异常等不良反应，乳酸性酸中毒和肝脏脂肪变性则少见。

4 替代用基础药物

4.1 NVP

属NNRTI类药，病毒学疗效与EFV相当，但早期研究即显示可能导致暴发性肝炎和Stevens-Johnson综合征。在与ATV/r进行比较的多个研究（均联用TDF/FTC）中，既有报告NVP的病毒学疗效优于ATV/r的、又有相反者[8]。尽管NVP的疗效不差，但只能作为替代的基础药，因其有严重的过敏反应和肝毒性。

4.2 FPV/r

采用FPV 1 400 mg加RTV 200 mg一日1次给药，病毒学疗效与EFV相当；采用FPV 700 mg加RTV 100 mg一日2次给药，病毒学疗效与LPV/r相当。但与进入首选的条件相比，FPV联用的RTV剂量超过100 mg，而采用100 mg则需一日2次给药。此外，FPV也同样存在高脂血症等脂肪代谢异常和高血糖等问题[9]。

4.3 LPV/r

LPV和RTV的剂量分别为400和100 mg，LPV/r的用法是一日2次、每次口服2片。为时7年的与EFV的比较研究（均联用ZDV/3TC）结果显示，LPV/r的病毒持续抑制效果虽略逊于EFV，但因耐药而中止治疗者较少且CD4平均上值更高。LPV/r在非孕患者中属替代药，原因也是RTV用量大且需一日2次用药，不良反应除腹泻外还有血脂和糖代谢异常等。

5 替代用双核苷药

5.1 ABC/3TC

某大型研究采用EFV为基础药、ABC/3TC或TDF/FTC为双核苷药，观察了治疗48周后病毒载量达到小于50拷贝/ml的患者比例，发现ABC/3TC组为59%，而TDF/FTC组为71%。另一大型研究显示，在治疗前病毒载量大于10万拷贝/ml患者组中，ABC/3TC组因病毒学失败而停药者的比例较高。此外，使用ABC治疗患者还须事先测定HLA-B5701，因HLA-B5701阳性者的过敏反应发生率达5%～8%。ABC/3TC己制成合剂，以一日2次、每次1粒用药。

5.2 ZDV/3TC

ZDV/3TC已有合剂，具有疗效持久、安全、耐受性好等优点。ZDV可导致骨随抑制、胃肠道反应和疲劳等，较严重的不良反应是线粒体毒性如乳酸性酸中毒、肝脏脂肪变性以及脂肪萎缩等，肢体脂肪减少的发生率明显高于TDF/FTC。

6 可供选择的药物

这部分药物也分为基础药物和双核苷药两大组，其中基础药物包括NNRTI类药EFV、PI类药ATV/r和DRV/r、INSTI Ral以及CCR5拮抗剂MVC。MVC是现仅有的一种CCR5拮抗剂，一日2次用药，适用于CCR5嗜性试验阳性者。一项大型研究比较了MVC和EFV（均联用ZDV/3TC）治疗48周的疗效，结果发现MVC组和EFV组病毒载量降至400拷贝/ml以下的患者比例分别为70.6%和73.1%（其中病毒载量降至50拷贝/ml以下的患者比例分别为65.3%和69.3%），CD4平均值分别为170和144/mm3，因疗效不佳而中止治疗者比例分别为11.9%和4.3%。MVC使用的最大障碍是必须事先进行嗜性试验，该试验花费昂贵，加之使用MVC治疗的经验太少，故仅被美国指南列入“可供选择”的基本药物。

可供选择的双核苷药有ddl/3TC、ZDV/3TC和ABC/3TC，其中ddl/3TC的疗效有报告认为不逊于ZDV/3TC，但也有报告指出ddl的不良反应较多[10]。

7 抗HIV治疗药物联用的基本模式和中国的选择

上述联用模式己沿用数年，其中首选药物与2010年的美国指南相比变化极小[11]。首选基础药物仍为NNRTI类药EFV、PI类药ATV/r和DRV/r，临床对这三药治疗的经验较多。双核苷药仍首推TDF/FTC。中国是抗HIV药物欠缺国家，上述首选基础药物中仅EFV有供应，而ATV/r、DRV/r和INSTI Ral则无法获得。替代药物中NVP和LPV/r国内有供应，但使用NVP前需评估患者的CD4水平且对男、女患者的要求不同。对LPV/r，国内使用已有数年，熟知其应用。至于首选的双核苷药TDF/FTC，我国没有供应，替代药物中的ABC/3TC也无法获得，故只能选用ZDV/3TC。在可供选择的双核苷药中，ddl/3TC仍可选用，但ddl应选用肠溶片，同时注意胰腺炎、周围神经炎、线粒体毒性和非肝硬化性门脉高压等不良反应[10]。

总之，我国可供选择的抗HIV治疗的基础药物有EFV、NVP和LPV/r，双核苷药有ZDV/3TC和ddl+3TC，药物联用仍应遵从国际推荐的模式，即由一个基础药加双核苷药治疗。国内应从实际出发，总结自己的经验[11]。

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（收稿日期：2011-11-28）