使用易瑞沙前需做分子检测

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最近，不少肺癌患者在网上讨论一种疗效不错的药物：易瑞沙。这种疗效不错的药物在我国却没有成为治疗肺癌的一线用药，这其中有什么原因呢？易瑞沙是一种进口药，昂贵的价格让很多患者望而却步。患者期待我国能自主研发出同样疗效的国产药物。

大家有盼头吗？

易瑞沙瞄准非小细胞肺癌

易瑞沙（Iressa）是由英国阿斯利康公司开发的一种靶向抗肿瘤小分子化合物（苯胺喹钠唑啉化合物），其化学名字叫吉非替尼（Gefitinib），易瑞沙是商品名。

从本质上讲，易瑞沙是一种表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂。酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，信号转导异常可导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码，抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。

易瑞沙为分子靶向药物，其作用靶点的分子结构与药物的有效性密切相关，使用前需作相应的分子检测。

靶向药物的作用机理是怎样的呢？肿瘤的发生归根结底是细胞调控的异常，主要表现是细胞增殖的失控，而这种失控在细胞内部主要体现在信号转导通路的失调，从而导致的细胞无限增生，针对肿瘤特异的信号传导途径中异常分子的药物，将可选择性的杀伤肿瘤细胞，这样具有靶向性的肿瘤治疗药物可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点。

副作用小――易瑞沙的显著优势

易瑞沙于2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。于2003年5月被美国食品与药物管理局（FDA）批准用于治疗经铂类和紫杉醇处理无效的晚期非小细胞肺癌患者。目前临床主要用于对非小细胞肺癌的治疗，另外用于对其它恶性肿瘤的治疗也在临床试验阶段，如：前列腺癌、食管癌、肝细胞癌、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等。

与传统化疗药物的比较发现，易瑞沙治疗的副作用很小，最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％～5％。

易瑞沙的准入条件

美国2005年该药对大规模的肺癌患者的随机治疗研究发现，该药治疗后患者的生存率与安慰剂没有显著性差异，两种方法治疗的生存率也没有明显的差异。基于这种情况，随后FDA对该药的应用进行了一定的限制，即医生认为该药治疗有效的患者才可以继续使用。随后通过对其作用靶分子的进一步研究发现，凡是治疗显著有效的患者，他们肿瘤细胞中的表皮生长因子受体（EGFR）的基因绝大多数均出现突变，而非突变患者则治疗效果不明显。这样对该药在早期大规模临床试验不理想的结果可归结为是没有筛选适应的人群。由此拉开了针对靶向药物适应人群开展分子检测的序幕。这就是为什么医生在决定是否应用该药时，通常需要对患者进行EGFR基因突变进行检测的原因，也就是所谓的“准入”条件。该药对EGFR基因突变的患者治疗效果显著，而对非突变患者则不建议使用。

为何易瑞沙为二线用药

随着临床数据的积累，发现东方女性不吸烟患者有效率较高，其主要表现为疾病无进展和生存期明显延长。分子检测发现该类人群EGFR基因的突变率确实较高。西方早期临床数据显示，该药与传统的化疗药物对患者的总生存率的影响差别不大，正是由于这种原因临床上目前将其作为治疗的二线药物，最近日本两家机构对其作为EGFR突变患者的一线药物研究发现，疗效虽然具有明显的个体差异，但总体指标比较显示该药优于传统的化疗。

2009年，口服易瑞沙在欧洲获准用于治疗EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者，包括诊断后的一线治疗。这意味着EGFR基因突变的患者将第一次拥有一种优于化疗的一线治疗。自此以来，欧洲获准对非小细胞肺癌做一线治疗癌病例超过10万例。所以虽然传统上将其作为治疗的二线药物，但对EGFR基因突变的患者也提倡将其作为一线用药，以期已达到最好的治疗效果。

另外，由于靶向药物对细胞的增殖调控的影响是通过信号传导途径中不同分子的传递而实现的，EGFR处于该信号传导途径中最外层的分子，正常情况下对其活性抑制将导致细胞增殖能力的下降甚至导致细胞的死亡。但如果该信号传导途径中的其它分子出现异常，如KRAS突变，将可能造成下游分子不受调控的持续性激活，从而造成该药物对肿瘤细胞抑制能力的下降甚至无效，如KRAS突变患者则疗效不佳。这样在对靶向药物适应人群的分子检测时，通常需要对该信号传导途径中的多个分子进行综合检测。

慎选易瑞沙的“国籍”

易瑞沙是由英国的阿斯利康公司研发的，不能说有印度版、中国版之分。印度NATCO制药公司生产的易瑞沙是仿制药，从本质上讲成分与英国产的药品是一样的。而印度版易瑞沙不具备知识产权，所以只限于印度国内销售，包括我国在内的印度以外的国家是不被允许公开合法经销的，所以它的安全性和有效性都无法确保。英国原版易瑞沙昂贵的价格对于大多数患者家庭来说难以承担，而印度来源的产品由于价格便宜（约为英国产易瑞沙的十分之一），这样在我国就有了一定的市场。但由于印度产的药物来源非常混乱，仅从外观上难以鉴别真伪，建议没有证实可靠的来源途径不要使用，以免延误治疗时机。

易瑞沙是处方药，患者可以在正规医院以及大型药店购买到英国产的易瑞沙，目前货源很充分。英国阿斯利康公司为连续服用正品易瑞沙满6个月且未产生耐药的患者提供免费赠药，但往往多数患者在此期间会产生耐药。

中国也有“易瑞沙”

中国自主研制的第一个小分子靶向抗肿瘤药品命名为盐酸埃克替尼，商业名为凯美纳，从其化学结构上与易瑞沙有一些区别，即一些修饰基团不同，这样也就形成了国内自主性的知识产权。目前主要用于晚期肺癌的治疗，其疗效与易瑞沙相当，安全性更好，给药剂量和方案更适合中国人，价格也较为便宜。

朱运峰: 总医院肿瘤中心实验室、北京交通大学生命科学研究院教授，研究生导师，博士。留美访问学者。2001年曾获美国杰出人才签证，国家“863”项目主持人，美国 《实验与临床癌症研究期刊》、《军事医学科学院院刊》、《中华老年多器官疾病杂志》、《中国生物工程杂志》、《中国生物物理学报》特约审稿专家。多次在国际会议上应邀做学术报告。