肾毒宁冲剂对慢性肾衰大鼠血管紧张素影响的实验研究
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摘要 目的：观察并比较肾毒宁对5/6肾切除大鼠血管紧张素的影响。方法：取SD雄性大鼠40只，通过5/6肾切除法制造慢性肾功能衰竭模型，术后2周随机分为假手术组、病理组、尿毒清组及肾毒宁组，对后两组喂与相应药物，术后第8周末处死大鼠，测血常规、血肌酐、血尿素氮、24h尿蛋白定量、及血管紧张素I(ATI)、血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)。结果：肾毒宁可显著降低慢性肾功能衰竭(CRF)大鼠的ATⅡ，从而延缓CRF大鼠肾功能衰竭的进展。结论：肾毒宁可显著改善肾功能，其机理可能与显著降低CRF大鼠的ATⅡ有关。
关键词 慢性肾功能衰竭 动物模型 肾毒宁冲剂 大鼠 血管紧张素
慢性肾功能衰竭(CRF)是危害人类健康的危重病之一。美国第三届国内健康和营养调查NHANESⅢ(1988―1994)最新统计表明GFR轻度下降发病率3‰，GFR中度下降发病率4.3‰，GFR严重下降发病率0.2‰。中医药防治CRF有一定优势，能延缓肾功能恶化的进程。临床初步观察，我院协定方肾毒宁具有延缓慢性肾功能衰竭的作用。为探讨其机理，我们进行了该方对慢性肾功能衰竭大鼠ATI、ATⅡ影响的观察。
1、材料
1.1 实验药物：肾毒宁冲剂(由制大黄、制黄精、黄芪各20g，丹参30g，桃仁、仙灵脾各10g，沉香粉3g等组成)，由金华市中医院制剂室制成。尿毒清冲剂，由广州康臣制药厂生产，批号为970902。
1.2 实验动物：雄性SD大鼠40只，体重180～220g，由上海必凯实验动物中心提供。饲料为上海中医药大学动物实验中心的固体饲料。
1.3 主要试剂及仪器：ATI、ATⅡ试剂盒由中国原子能科学研究室同位素室提供：日本产7060自动生化分析仪，752分光光度计。
2、方法
2.1 模型制作；将40只大鼠饲养1周，先随机抽出10只作为假手术组，其余30只应用Platt法切除大鼠5/6肾组织、在腹腔注射麻醉下对左侧肾脏进行大部分切除，所切除部分重量占单侧肾脏重量的2/3(0.6～0.7g)，术后1周对右侧肾脏进行全部切除，共切除肾脏约80％。随机抽出的10只假手术组大鼠同样进行以上造模步骤但不切除肾脏。
2.2 实验分组：第二次手术后2周行大鼠断尾采血以进行血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)检查，剔除手术死亡的大鼠3只后，随机分为4个组即假手术组、病理组、尿毒清组、肾毒宁组。
2.3 用药方法：尿毒清组、肾毒宁组大鼠每日每只灌胃给予相应药液3ml，用药量均相当于成人临床用药量的20倍，假手术组、病理组大鼠给予等量生理盐水灌胃，疗程均为2个月。
2.4观察指标及检测方法：血常规、血肌酐、血尿素氮由自动生化分析仪检测，24h尿蛋白定量由手工法检测，ATI、ATⅡ在上海曙光医院同位素室用放射免疫法检测，严格按照试剂盒说明书操作。
2.4 统计方法：所有数据用(x±s)表示，组间比较采用单因素方差检验，由SPSS10.0统计软件完成。
3、结果
3.1 一般情况：实验期间假手术组大鼠表现机警，反应快，皮毛致密、整齐而有光泽，生长、进食及活动情况均无明显异常，体重增加；病理组明显营养不良，精神萎靡，活动迟缓，食欲不振，皮毛蓬松、枯槁无光泽；尿毒清组、肾毒宁组大鼠与假手术组大鼠一般表现无太大差别，只是皮毛干燥无光。
3.2 各组大鼠血清Scr、BUN及24h尿蛋白定量的比较：结果表明，肾毒宁能显著降低CRF大鼠血肌酐、尿素氮的水平(P％0.01)，尿毒清也能降低CRF大鼠血肌酐，尿素氮的水平(P
3.3 各绸大鼠血常规的比较：结果表明，两种药物均能改善CRF大鼠的贫血情况(P
3.4 各组大鼠血清ATI、ATⅡ的比较：结果表明，两种药物均能降低CRF大鼠的血清ATⅡ浓度(P
4、讨论
目前公认CRF主要病机是肾病日久肾虚，阳气疲惫，不能行血，气滞血瘀，络脉阻塞，最后肾络瘀阻，肾病益甚。根据此病机特点，我们研制了温阳活血通络的肾毒宁冲剂。方中黄精性平，益肾补精；沉香性温味辛，有降气止呕，温肾纳气作用；仙灵脾性温，有温肾助阳，填补真气作用；丹参微寒，有益气补血，活血之功；黄芪性温，有益气，温阳，补虚，消肿的功效；大黄性寒，有清热泄浊，活血通便作用；桃仁性平，活血祛瘀。诸药合之，扶正祛邪，活血化瘀，攻补兼施，扶正而不留邪，攻邪而不伤正。现代药理学研究：黄精有抗脂质过氧化及降脂作用，有学者对黄精进行体外实验证明，它可直接抑制系膜细胞与成纤维，抑制ECM的合成。黄芪有扩血管，降血压，抗血小板凝集，增加肾血流量，改善内脏微循环和消除过氧化脂质作用。仙灵脾中总黄酮是促进免疫功能的一种有效成分，具有增强细胞免疫和体液免疫的作用，还能明显提高D―半乳糖所致的衰老模型大鼠肝脏的总超氧化歧化酶的活性，减少肝脏过氧化脂质形成，清除氧自由基，保护了细胞免遭自由基损害。丹参能改善组织内微循环，增强网状内皮系统的吞噬作用，促进免疫复合物在体内的降解和清除，减轻免疫损伤，能抑制脂质过氧化物，减少氧自由基对细胞的损伤，能增加胶原酶的产生，增强胶原酶的活性，促进胶原降解。桃仁亦能提高肾脏血流量，改善微循环和提高组织胶原酶活性，从而促进肾内的胶原分解、代谢，减少肾内胶原的含量，改善肾纤维化。大黄能减轻残余肾单位氧耗及高代谢，抑制系膜细胞及肾小管上皮细胞增生，改善CRF的脂质代谢紊乱，从而减轻肾小球硬化和肾间质纤维化，从组织形态和生理功能方面延缓CRF进展。
肾毒宁可以明显减少ATⅡ的生成，使肾小球内压下降，缓解肾脏的高灌压、高流量、高滤过，对肾功能产生有益的保护作用。同时ATⅡ对肾小球的系膜细胞有收缩作用，进而调节肾小球毛细血管基膜的滤过孔径，影响。肾小球基底膜的滤过屏障，从而使肾脏增加对蛋白尿的排泄。而蛋白尿本身可以引起一系列的病理生理变化。ATⅡ还会促进系膜细胞对大分子物质的吞噬作用，在肾小球硬化中也起到非常重要的作用。本研究显示，经用。肾毒宁治疗后，CRF大鼠的ATⅡ明显下降，提示肾毒宁可以使ATⅡ引起的肾脏疾病的慢性进展得以明显减轻而保护肾功能。