青霉素发酵过程的优化控制

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【摘要】目的：本文以青霉素发酵为目标，对其发酵过程进行优化控制，介绍了几种优化控制模型和影响优化控制的因素，并进一步对这些因素在机理上进行阐明。

【关键词】青霉素 发酵 优化控制 过程优化

【中图分类号】R917

【文献标识码】B

【文章编号】2095-6851（2014）04-0471-01

抗生素是生物体在生命活动中产生的一种次级代谢产物。主要用微生物发酵法生 产，少数抗生素也可用化学方法合成，通过对天然抗生素进行化学方法改造后，广泛用于临床医疗，有效控制伤口的细菌感染，挽救了受伤者的性命。青霉素产又称橄榄型青霉，被广泛用于青霉素的工业化生产。青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的，能破坏细菌的细胞壁，起杀菌作用的一类抗生素，是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。但它不能耐受耐药菌株如耐药金葡所产生的酶，易被其破坏，对革兰氏阳性菌有效。

一青霉素发酵生产过程的优化控制问题其完整的生长周期包括孢子萌发、分支、分化、分生孢子形成。为了提高抗生素发酵水平，需要关注发酵过程，优化与放大生化工程中一个复杂问题的不同侧面， 抗生素在工业发酵生产上所需要的高精度控制补料速率问题，对操作条件变化的适应能力差，对测量参数缺乏理解， 需要开展以动力学研究为根据的深入解释。

1 青霉素发酵生产过程的优化控制问题

1.1 发酵条件控制。发酵液的氨氮控制在 0.05。前体是在发酵的适当时间添加，使前体的浓度保持在一定范围内。PH 控制在6.4―6.6 之间，可以通过添加酸或加碱来调节。 温度一般在发酵前期控制 25°C左右，发酵后期控制在 23°C。搅拌转速根据发酵不同阶段的需要进行调整，使溶解氧不低于饱和溶解氧浓度，采用豆油、玉米油进行消沫，注意控制用量和加入方式。

1.2 青霉素发酵过程的生产控制。间歇补料批处理方式是目前我国青霉素生产最主要的生产方式，它在发酵过程中不断流加营养物质，发酵终止时一次移走产物。在青霉素分泌期产生的青霉素约占总量的75%左右。提高青霉素产量的关键是缩短菌体生长期，按照产生菌的生理特性选择合适的发酵培养基和发酵条件，根据发酵过程中的代谢变化对培养基和发酵条件进行控制，使菌体生长既能保持青霉素的最大生产速率。

1.3 基质的控制。控制基质是补料控制的手段，在发酵过程中主要采取流加葡萄糖的方法控制碳源，可以防止青霉素生产能力的衰退。对补料的控制是以固定补料浓度的补料速率作为控制手段，使得发酵终止时青霉素浓度最高。

2 青霉素发酵生产过程优化控制模型

2.1 发酵动力学模型。根据模型主要关心微生物细胞内的反应，微生物有许多种化学物质组成，其代谢过程包括许多生物化学反应。可以对微生物的生长代谢过程进行精确的描述，在模型中包括几种关键的组分及其反应，可以对某个微生物的生化反应过程进行很好地描述。非结构模型将细胞看成是均匀分布的物质，只考虑各个宏观变量之间的关系，这在大规模的工发酵中有一定的意义。形态学结构模型可以根据菌丝各部分不同的性质将其分为不同的形态，将其对底物利用、菌丝生长及产物合成的不同作用分别加以考虑。

2.2 非机理建模优化方法。神经网络具备很强的并行计算能力，通过输入、输出数据的连接权值，使网络训练后能准确地反映实际模型。动态神经网络结构上是一个反馈动力学系统，在计算过程中体现了过程动态特性，更适合动态系统的实时辨识。

3 青霉素发酵补料控制的优化

3.1 青霉素发酵。要特别注意严格操作防止污染杂菌。在接种前后，种子培养过程及发酵过程中，应随时进行无菌检查，以便及时发现染菌，并在染菌后进行必要处理。因为它易被菌氧化而产生阻遏作用。加糖主要控制残糖量，加入量决定于耗

3.2 用葡萄糖作为碳源必须控制其加入的浓度，糖速度、PH 变化、菌丝量及培养液体积，加糖率一般不大于 0.13/h 。

3.3 氨源补硫。在发酵基础培养基中以有机氨的形式加入，补入铵盐氨或尿素，采取连续流加补料比起问歇补料来效果也要好一些，在使用铵盐或氨为补料基质的情况下，通过检测发酵液中的氨氨含量进行设定点控制。在使用硝酸盐的情况下，不宜采用设定点控制法，要利用物料平衡法，可以依据利用效率增加一些数量。

3.4 补前体.严格控制培养基内前体的浓度，除在基础培养基中加入 0.07以外，应根据发酵过程中合成青霉素的需要加入，其含量不应超过 0.1。否则，对青霉素的生长会产生毒性。丝状菌发酵于接种后10小时，发 酵液中残余苯乙酰胺浓度为0.06。球状菌在 发酵10h后加入氨水和苯乙酸的混合料， 每3h加入一次，加入量视生长状况。

3.5 PH值控制。PH 值控制在为 6.5 左右。如果 PH 过高，可以通过补糖、加油、加硫酸或无机氮源等方法调节；如果 PH 过低，可以采取加碱或加尿素、氨水等方法调节，但应尽量避免超过 。

3.6 培养基的控制。培养基中添加微量元素以及消沫剂，部分抗生素还得加入特殊前体， 大环内酯类抗生素的前体是丙酸盐。发酵中后期流加前体，要连续通入大量无菌空气，全过程大功率搅拌。在预处理总要加絮凝剂沉淀蛋白，过 滤后提取常用溶媒萃取法、离子交换树脂法品。

总之，只有通过以上过程的优化控制，才能实现青霉素产量的不断提升，造福于人类。

参考文献

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