低密度脂蛋白、血脂、与冠心病的研究进展
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【中图分类号】R541.4 【文献标识码】A 【文章编号】1008-6455（2012）02-0026-01
血脂异常其实质是脂蛋白和载脂蛋白(Apo)的异常,对致冠状动脉粥样硬化来说脂蛋白的作用更甚于胆固醇。
1 RORα的调控作用 RORα是一个孤细胞核受体在代谢中有潜在作用。研究显示RORα调整鼠类ApoAI基因和人类ApoC3基因。Lind等〔1〕在研究中发现ROR也诱导人的Apo的转录。腺病毒介导的RORα过表达增加了在HepG2细胞内的Apo内源性表达,RORα也加强了Apo启动子的活性。删除和突变研究在Apo启动子上鉴定了3个AGGTCA基序,这三个基序调节RORα转录活性,其中的一个重叠于黏合位点PPARa。Genoux等〔2〕研究发现RORα和RORα的4个蛋白质能黏合于存在于Apo基因启动子上的-272/-260位置的一个正向重复1位点。并发现RORα和RORα的4个蛋白质都能剂量依赖性增加Apo启动子转录活性。确定RORα和RORα的4个蛋白质是人Apo基因表达的转录激活因子。
2 LXR和SREBP-1c的调控作用 Jakel等〔3〕用配体T0901317处理后发现Apo mRNA水平在肝癌细胞株中下降,而通过LXR-维甲酸X受体(RXR)共转染没有观察到Apo启动子活性的下调。扫描Apo启动子序列发现了两个公认的E盒元件,这两个元件在凝胶转移检测中能黏合特定的SREBP-1c。干预SREBP-1 mRNA使其受抑制,则ApomRNA对T0901317的反应的下调消失。对hApo转基因鼠给药T0901317,发现在肝组织的Apo mRNA和循环的Apo蛋白的显著下降,证明所描述的下调也发生在体内。
3 各种激素的调控作用
甲状腺激素 甲状腺状态和血浆TG水平间呈负相关。Prieur等发现三碘甲状腺原氨酸(T3)激活的甲状腺受体(TR)通过一个被4个核苷酸分割的功能的正向重复序列直接调控Apo启动子。通过大鼠实验表明随着甲状腺激素的缺失,Apo水平降低,但在给与T3后可回升到正常水平。用一个甲状腺受体β(TRβ)的选择性激动剂处理可增加Apo和降低TG水平。TRβ可能是一个高TG血症的治疗的潜在药物靶点。
已知载脂蛋白B(ApoB)参与的VLDL合成、装配和分泌,是肝脏合成和分泌富含TG的VLDL所必需的载脂蛋白,也是介导LDL与相应受体结合必不可少的配体。Schaap等[9]给C57B1/6鼠静脉注射小剂量的Apo腺病毒载体(1～5×108pfu)后,测得血浆TG、TC降低,肝脏VLDL-TG分泌率降低29%～37%(P
4 小结
Apo参与了人体脂类代谢的全过程,是目前揭示心血管疾病机制最受关注的课题。最近发现Apo基因与TG关系密切,从过表达和缺乏Apo的资料中提供的直接证据表明,ApoA5在TG代谢中有重要作用。血浆中的TG水平与Apo多态性有强相关,为高TG血症的治疗提供靶点,为冠心病的一级预防起到重要作用,为新药的研发提供新的方向。
参考文献：
[1] Lind U,NilssonT, Mc Pheat J,etal?Identification of the human ApoAVgene as a novel RORalpha target gene[J]?Biochem Biophys Res Commun, 2007, 330(1): 233-41.
[2] Genoux A,DehondtH, Helleboid-ChapmanA,etal?Transcriptional regulation of apolipoprotein A5 gene expression by the nuclear receptor RORαlpha[J]?ArteriosclerThromb Vasc Bio,l 2006, 25(6): 1186-92.
[3] Jakel H, Nowak M, Moitrot E,et al?The liver X receptor ligand T0901317 down-regulates ApoA5 gene expression through activation of SREBP-1c[J].J BiolChem, 2006, 279(44): 45462-9.