贝伐单抗治疗恶性胸腹腔积液临床疗效
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[摘要] 目的 探讨贝伐单抗胸腔或腹腔内灌注治疗恶性胸腹水的临床疗效。 方法 收集2012年5～8月间在我科治疗的6例恶性胸腹水患者，予以胸腔或腹腔内灌注贝伐单抗200 mg，分别1～3次，评价患者胸腹水控制情况、症状改善情况和毒副作用。 结果 6例患者中，CR 1例，PR 3例，SD 2例，除1例腹水患者出现轻度肠粘连，对症治疗后恢复外，余病例均未发生明显的毒副反应。 结论 胸膜腔内或腹膜腔内注入贝伐单抗治疗癌性胸腹水疗效明确，可短时间内迅速控制胸腹水，争取尽早进行全身治疗机会，对不能接受全身化疗的患者起到姑息减症的效果，改善了患者的生活质量。并未发生静脉应用的相关并发症，在老年患者中仍安全有效。
[关键词] 贝伐单抗；腔内灌注；恶性胸腹水
[中图分类号] R730.5 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）25-0158-03
恶性胸腹腔积液是晚期恶性肿瘤常见的并发症，大约50%的晚期肿瘤在其病程中可能会出现恶性浆膜腔积液，相关研究表明肿瘤的负荷、胸腹腔积液量及肿瘤生长速度与患者的生存期密切相关[1，2]。因此对于出现恶性胸腹水的患者，应该采取积极的治疗方式迅速抑制胸腹水的增长，以改善这部分患者的生活质量，使其中的一部分患者由于症状的迅速改善而获得全身治疗的机会，达到延长生存的目的。既往单纯胸腔穿刺术仅能暂时缓解症状，协助诊断，有效率为53.2%～53.7%[3]，胸腔闭式引流术可多次引流胸水，并可分次向胸腹腔内灌注药物，有效控制胸腹腔积液的产生及增长速度。常用于胸腹腔灌注的药物主要分三类：第一类为硬化剂（滑石粉等），总有效率可达71%～96%，但会产生胸痛、发热、急性成人呼吸窘迫综合征和呼吸衰竭等相关并发症[4]。第二类为化疗药物，如铂类、阿霉素等，临床治疗有效率可达83%[5]。第三类为生物免疫制剂如IL-2、TNF、干扰素、香菇多糖、OK-432等[6]。近年来研究显示：恶性胸腹水的产生与某些介质如血管内皮生长因子（VEGF）分泌增加有关[7]。贝伐单抗是抗血管抑制剂，可与VEGF结合，阻碍VEGF与其受体在内皮细胞表面的相互作用，同时降低组织间的液压，使肿瘤组织周边微环境正常化。我们尝试应用贝伐单抗胸腹腔内灌注，观察疗效。2012年5～8月我科选择一些不能耐受化疗的病例，应用贝伐单抗进行胸腹腔灌注治疗，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
入选标准：①不能耐受全身化疗；②腔内灌注过药物，无效；③有明确病理和影像学资料证明是晚期恶性肿瘤；④腔内积液有细胞学证实，积液内细胞学阳性。共有6例患者接受贝伐单抗腔内灌注治疗，其中男4例，女2例，年龄50～85岁，中位年龄58岁；3例肺癌，1例乳癌，1例胃癌，1例软组织肿瘤。其中1例合并糖尿病，1例同时合并高血压和糖尿病。其中2例患者胸腔灌注贝伐单抗1次，3例患者胸腔灌注2次，1例患者胸腔灌注3次。
1.2 治疗方法
6例患者灌注前均采用胸腔或腹腔微导管引流术，以防止穿刺点出血。单次或多次引流胸腹水后，胸腔内灌注贝伐单抗200 mg（2支）加入50 mL生理盐水稀释灌注；腹腔采用同量贝伐单抗，根据胸水增长速度至少1周后再灌注，最多不超过3次。
1.3 疗效判定标准
采用彩色多普勒超声测量液性暗区深度和再次抽出胸腹水量为标准。完全缓解（CR）：注入贝伐单抗1次后，胸腹水完全消退并维持4周以上；部分缓解（PR）：注入贝伐单抗两次后，胸腹水彩超液性暗区深度较注药前减少50%以上，并且再次抽出胸腹水量低于前次抽出量1/2，并维持4周以上；无变化（SD）：注药后，超声胸腹腔液性暗区深度较注药前减少不足50%，但未超过治疗前水平；且胸水增长速度同治疗前；进展（PD）：注药后胸腹水彩超液性暗区深度较治疗前增加，或胸腹水进展速度较治疗前加快。
2 结果
2.1 临床情况
本研究中包含4个病种的6个病例，其中肺癌3例，乳癌1例，胃癌1例，肉瘤1例。6例病例中4例男性，2例女性，年龄50～85岁，1例合并糖尿病，1例合并高血压和糖尿病。6例病例中4例为胸腔积液，2例腹腔积液，6例病例均获得了积液的细胞学诊断。均应用腔内灌注贝伐单抗治疗胸腹腔积液。其中应用既往传统药物（顺铂、香菇多糖）失败2例，首次即应用贝伐单抗进行胸腹腔灌注4例。6例患者中4例灌注前未行全身治疗；1例胸腔灌注顺铂联合全身化疗失败后，胸腔改用贝伐单抗灌注治疗；1例间断口服靶向治疗。
2.2 疗效
使用贝伐单抗腔内灌注治疗恶性胸腹积液6例患者中，积液疗效控制率达100%，其中CR 1例，PR 3例，SD 2例。起效时间平均5 d；除2例死亡患者PFS分别为2个月及7个月外，随访至2013年3月15日，余4例PFS均未达到。总体疗效除1例患者2个月后PD，其余5例达到疾病控制，其中3例PR，2例SD。6例患者中除1例发生肠粘连外，无相关副作用发生。
3 讨论
恶性胸腹腔积液形成的主要机制有：肿瘤直接侵犯和伴随炎症使毛细血管内皮细胞受损，通透性增加；肿瘤压迫肺不张导致胸膜腔内负压增加；晚期低蛋白血症引起胸腹腔膨胀压降低或回流血管、淋巴管内肿瘤栓塞与转移均会导致胸、腹水产生[8，9]。随着恶性胸腹腔积液的研究进展，一些新的研究表明，VEGF在恶性及非恶性胸腔积液的发病机制中发挥了重要作用[10]。由于肿瘤细胞自身可分泌VEGF，促进了肿瘤表面新生血管及淋巴管的生成，这些异常血管及淋巴管的产生，破坏了肿瘤周边的微环境，使组织间液压力增高，细胞更加乏氧，使药物不能渗透至组织间液中，造成积液的难控性。同时VEGF增加了毛细血管网的通透性，加快了组织间液的渗出[7，9]。Kassim SK等[11]的研究提示，VEGF在许多肿瘤引起的浆膜腔积液和患者血清中均有高表达。一些研究也显示：恶性胸腔积液的患者中血清或血浆中的VEGF处于高水平状态[12]。VEGF的表达水平可以作为贝伐单抗治疗的预后指标[13]，因此VEGF与恶性胸腹腔积液的生成及累积密切相关。
贝伐单抗（bevacizumab）是一种重组的人源化单克隆抗体，可与VEGF结合，阻碍VEGF与其受体在内皮细胞表面的相互作用，同时改变肿瘤细胞周围的微环境，并通过促使肿瘤血管正常化降低组织间的液压，增强氧合作用，使药物得到有效的渗透[14]。Luo JC等[15]报道，采用抗VEGF抗体治疗小鼠的恶性腹腔积液非常有效。因此，一些研究者开始尝试应用贝伐单抗治疗恶性胸腹腔积液。Numnum TM等[16]报道了静脉应用贝伐单抗（15 mg/kg，每3周1次）治疗4例腹腔积液患者，结果减少了腹腔积液的量和腹腔穿刺次数。Hamilton CA等[17]报道了1例顽固性腹腔积液的88岁卵巢癌患者腹腔引流后腹腔灌注（5 mg/kg），控制了腹腔积液，改善了患者的生活质量。国内杜楠等[18]报道，在65例非小细胞肺癌伴恶性胸腔积液的患者中单独应用贝伐单抗和同时应用贝伐单抗联合顺铂进行胸腔灌注，有效率分别为56.67%和85.71%，联合治疗组有效率显著提高（P < 0.05）。
本研究探讨了单药贝伐单抗进行胸腹腔灌注的疗效。研究中有6个病例，包括4个病种（肺癌、乳癌、胃癌、肉瘤）中应用贝伐单抗进行腔内灌注，其中应用既往传统药物（顺铂、香菇多糖）失败2例，首次即应用贝伐单抗进行胸腹腔灌注4例。6例患者中仅治疗胸腔积液，4例灌注前未行全身治疗；1例胸腔灌注顺铂联合全身化疗失败后，胸腔改用贝伐单抗；1例间断口服靶向治疗。6例病例中4例单纯腔内灌注贝伐单抗后，患者症状迅速改善，可耐受化疗后，加用全身联合化疗。加用全身治疗前，胸腹腔积液已首次评效。因此，考虑胸腹腔积液控制作用主要是贝伐单抗的作用。胸腹腔积液疗效评价：CR 1例，PR 3例，SD 2例。起效时间平均5 d；除1例死亡患者PFS为2个月外，随访至2013年3月15日，PFS均未达到。既往应用传统的药物灌注治疗，常需反复多次引流、放液及灌注，患者血浆胶体渗透压的下降导致患者体能的迅速下降，很难再接受细胞毒药物治疗。但本研究中大多数患者因胸腹腔积液得到了迅速有效的控制，缩短了与全身化疗的间隔，使疾病得到了及早的控制。毒副作用方面：静脉应用贝伐单抗常见的不良反应，如高血压、肾病综合征、胃肠道穿孔、充血性心力衰竭等，在腔内治疗中无一例发生；本组患者中1例糖尿病和1例同时合并糖尿病和高血压患者均未发生药物相关性不良反应；两例老年患者（85岁、77岁）中同样未发现相关不良反应。
综上所述，胸腹腔灌注贝伐单抗控制恶性胸腹腔积液疗效确切，无静脉相关性不良反应，值得临床推广。但其具体用药方法、给药剂量及注药次数仍需在临床实践中进一步探索。
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