脂联素和癌症关系研究进展
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李新建综述
文章编号:1006-3617(2007)01-0108-03
中图分类号:R151.2
文献标识码:A
现代研究已经发现，许多肿瘤的发生和发展与脂肪代谢异常有关。脂联素（adiponectin）是由脂肪细胞分泌的蛋白质，是参与脂肪代谢的细胞因子之一。1995年SCHERER等［1］首先发现脂联素以来，许多学者围绕脂联素和脂代谢以及胰岛素抵抗的关系开展了许多研究，并取得重大进展。本文就脂联素和癌症关系方面的研究做一综述。
1 脂联素与乳腺癌的发生和发展呈负相关
MIYOSHI 等的病例对照研究中，根据血清脂联素浓度将研究人群分为高水平组（10.6 μg/ml）、中等水平组（7.0~10.6 μg/ml）和低水平组（≤6.9 μg/ml）。在调整了各种经典的危险因素（家族史，初潮年龄，生育情况，BMI等）后，低水平组和中等水平组的妇女乳腺癌的危险性显著高于高水平组的妇女（OR=3.63，95%CI：1.61~8.91，P < 0.005和OR=2.79，95%CI：1.23~6.35，P < 0.05）。而低水平组和高水平组这种关系在绝经前和绝经后妇女中都存在（OR分别为3.46和3.90）。而且在低水平组乳腺癌患者中大瘤块（>2 cm）和高组织学等级（2+3）瘤块的发生频率也明显高于高水平组患者。提示血清脂联素减低和乳腺癌危险性增加相关联，可部分解释肥胖和乳腺癌危险性之间的关联［2］。另一项病例对照研究也发现，脂联素与绝经后妇女乳腺癌危险性有负相关，但在绝经前则没有关联性，且认为这种关联是独立的，不依赖于已知的其他乳腺癌危险因素［3］。这个结果差异与绝经前后乳腺癌的危险本身不一致有关。CHEN等研究发现，乳腺癌患者血清脂联素水平约是对照组的50%，而瘦素（Leptin）水平明显增高。瘦素/脂联素（L/A）比率也约是对照组的1倍。而临床组织学参数、雌激素受体、孕酮受体、原癌基因（HER2/neu）、淋巴结转移、肿瘤发展进程以及瘤块等级对血清脂联素和瘦素都没有影响，但L/A比率则与瘤快体积显示出明显的正相关（P=0.036），提示L/A比率增大将说明有侵犯性乳腺癌的存在［4］。上述流行病学研究显示脂联素的降低关系到乳腺癌的发生和发展。
实验研究也发现，脂联素在生理浓度范围内能明显抑制人类乳腺癌细胞（MAD-MB-231细胞）的增殖，延长脂联素处理时间可引起MAD-MB-231细胞生长停止，甚至凋亡。这个结果首次显示了脂联素直接对癌症细胞生长的控制，为血浆脂联素水平下降可能是乳腺癌危险因素的理论提供了依据［5］。DIEUDONNE等也验证了脂联素对人类乳腺癌MCF-7细胞生长的影响，通过RT-PCR分析发现MCF-7细胞能表达脂联素2个受体（AdipoR1和AdipoR2）的mRNA，同时还发现另外两种人类乳腺癌细胞株（MAD-BM-31和T47-D）也能表达2个脂联素受体的mRNA。另一个发现是MCF-7细胞体外暴露于重组人的脂联素（25 ng/ml）后快速诱导被磷酸化的AMP激酶增加，2 min达到活化作用最大，30 min后开始下降；而p42/p44MAP激酶的磷酸化则在2 min后随时间而下降，30 min后则减低了50%。提示MCF-7细胞通过对AMP激酶活化作用和p42/p44MAP激酶灭活作用对脂联素做出反应。研究还发现，体外各种脂联素实验浓度（25~250 ng/ml）可减少DNA合成率40%，同时还可减少转录因子c-myc和周期蛋白D1的表达，在25 ng/ml时，可分别减少c-myc表达50%，周期蛋白D1表达30%；在250 ng/ml下可诱导MCF-7细胞凋亡39%。说明脂联素的抗增殖效应包括细胞凋亡作用的激活和细胞分裂周期的抑制作用，提示脂联素在体内对乳腺上皮细胞起着旁分泌或内分泌生长抑制剂的作用［6］。上述实验研究为脂联素抵抗乳腺肿瘤提供了部分证据。
在小鼠肿瘤模型中，脂联素可明显抑制早期肿瘤生长，这种削弱肿瘤生长的作用是与新血管生成减少有关，而新血管生成减少可引起肿瘤细胞凋亡作用明显增加。有研究提供了以下依据，首先发现脂联素对牛毛细血管内皮（BCE）细胞的增值有剂量-抑制效应关系，脂联素的IC50为250 ng/ml。其二是定量分析显示，脂联素可减少血管形成面积94%。其三是与脂联素一起孵育，可诱导BCE细胞凋亡比率增加，且随着孵育时间的延长更加明显，到第48小时，有20%的细胞显示出明显的凋亡信号，同时还发现这种凋亡与凋亡酶（caspases）的活化有关。研究提示内皮细胞凋亡作用的被诱导可作为脂联素诱导血管生成抑制作用的唯一机制。脂联素作为一种直接内生性血管生成抑制剂，可能在为治疗依赖血管生成疾病中提供思路［7］。在脂肪细胞因子中，血管内皮生长因子、肝细胞生长因子、瘦素、肿瘤坏死因子-α、肝磷脂结合表皮生长因子样生长因子、白介素-6等都是促进血管生成的，而只有脂联素是起抑制作用的。血管生成作用是乳腺癌发生和发展的基础，所以肥胖引起脂肪细胞因子产生增加和脂联素的减少可能通过它们血管生成相关活性对乳腺癌的后果产生不利影响。研究还发现脂肪细胞因子可直接作用乳腺癌细胞，具有刺激癌细胞增殖和增强入侵能力的作用。因此脂肪细胞因子可能为肥胖和胰岛素抵抗与乳腺癌的危险性和不良预后的因果关联提供生物学机制［8］。
2 脂联素降低可能是子宫内膜癌的危险因素
PETRIDOU等的病例对照研究发现，65岁以上妇女的脂联素与子宫内膜癌之间没有关联性，但在65岁以下妇女则有明显的负相关（OR=0.56，P=0.001），且在控制了BMI和其他潜在混淆因素后，脂联素每增加1个SD，子宫内膜癌的危险减小50%以上（OR=0.44，95%CI：0.24～0.81）［9］。DAL MASO等根据血浆和血清脂联素水平各分成低水平组（
3 脂联素降低与前列腺癌关系的证据
GOKTAS等以年龄和BMI匹配，比较前列腺癌（PCa）、良性前列腺梗阻（BPO）和健康人的脂联素水平，并根据肿瘤扩散情况将癌症患者分成晚期组和未转移组，又根据Gleason总分等级将癌症患者分为3组（＜5分，5~7分，＞7分确定为低、中、高3个等级）。研究结果显示，PCa组血浆脂联素水平为（5.3±1.6）ng/ml，明显低于BPO（14.5±4.4）ng/ml和健康人（16.2±4.1）ng/ml。癌症晚期组血浆脂联素水平又明显低于癌症未转移组，分别为（4.7±1.2）和（6.0±1.7）ng/ml，P=0.012。血浆脂联素水平与PCa组前列腺特异抗原（PSA）水平以及活检Gleason总分呈明显的负相关（r=0.478，P=0.008和r=0.621，P=0.001）。高等级PCa组的血浆脂联素水平（3.8±0.7）ng/ml明显低于低等级组（6.7±1.8）ng/ml和中等级组（5.5±0.9）ng/ml。研究提示血浆脂联素水平不仅在PCa患者中减低，而且还与组织学等级和疾病发展进程呈负相关［12］。还有研究提供的证据提示，脂联素可能与PCa侵入性有关，但这种关联趋向于依赖肥胖程度和癌症的等级［13］。
BUB等研究脂联素对前列腺癌细胞生长的抑制作用，脂联素是以非蛋白水解（全长脂联素：f-脂联素）和蛋白水解（球型脂联素）的各种低聚体形式（三聚体、六聚体和高分子量复合物）出现。用3-（4，5-二甲基噻唑-2-基）-2，5联苯基四唑盐溴化物检验证实，低于生理浓度的f-脂联素彻底抑制了前列腺癌细胞的生长。速率沉淀分析显示高分子量复合物的f-脂联素是抑制的形式。而且f-脂联素还阻止了由瘦素和类胰岛素生长因子-I（IGF-I）刺激的，不依赖雄性激素的DU145细胞生长，阻止了二氢睾酮刺激的，依赖雄性激素的LNCaP-FGC细胞生长。另外f-脂联素还提高了阿霉素对前列腺癌细胞生长的抑制作用［14］。
4 脂联素与部分消化道癌症的关系
ISHIKAWA等在消除了BMI因素后发现，胃癌患者的血浆脂联素水平明显低于正常人，并显示出明显的负相关。而且胃癌的部位不同，脂联素水平也有差别，以上部为最低，上部（5.5±4.1）ng/ml，中部（9.7±6.4）ng/ml，下部（10.7±4.1）ng/ml，P=0.012。但脂联素随疾病进程而下降的趋势不明显，Ⅰ期（ 9.9±6.9）ng/ml，Ⅱ期（8.7±5.5）ng/ml，Ⅲ期（8.6±4.1）ng/ml，Ⅳ期（5.2±6.2）ng/ml，P=0.34。另外对未分化的癌症患者，血清脂联素水平与病理（如瘤块体积、侵入深度、进程时期）呈明显负相关，但在已分化的癌症患者则没有此相关性，提示过低血浆脂联素水平与胃癌危险性增加有关联，并有可能在胃癌的进程中发挥作用，尤其是对胃上部的未分化型胃癌［15］。
肥胖和胰岛素抵抗也与大肠癌的危险性相关联。WEI从1994～2002年间队列人群中发现的179名男性大肠癌患者，并1∶2匹配，进行前瞻性嵌套式病例对照研究，发现血浆脂联素水平与大肠癌的危险性有明显的逆关联（P=0.01），但这关联在调整BMI以后显著性有轻微减小（P=0.04），再调整大肠癌其他主要危险因素（如家族史，体力活动，多种维生素的使用，吸烟，饮酒，阿斯匹林的服用，内窥镜检查史，膳食中钙，叶酸，维生素E和维生素D等），上述关联没有显著性（P=0.08）［16］。
从本次综述的结果可以发现，脂联素作为一个保护因子与癌症的危险性呈反向关联，与肥胖相关的肿瘤关系尤为密切，但由于肥胖、胰岛素抵抗、激素水平之间的关系，以及它们与肿瘤发生和发展的关系是比较复杂的，脂联素等脂肪细胞因子在其中发挥着什么样的作用还有待深入研究，尤其在分子和基因水平的研究将为肿瘤的机制研究和药品开发提供新的思路。
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