芪灵汤改善2型糖尿病胰岛素抵抗的临床观察
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摘要 目的：通过临床观察中药复方芪灵汤对2型糖尿病脾虚痰阻型患者胰岛素抵抗的改善，探讨中医治疗2型糖尿病胰岛素抵抗的临床疗效及作用机理。方法：选择符合2型糖尿病脾虚痰阻型患者共60例，随机分为中药复方芪灵汤治疗组和二甲双胍对照组，治疗8周。比较两组治疗前后的中医证候积分，中医症状单项疗效积分及改善外周胰岛素抵抗程度；并对空腹、餐后2小时血糖(FPG，2HPG)及糖化血红蛋白(HbAlc)，甘油三酯(TG)、体重指数(BMI)、空腹胰岛素(FINS)、胰岛素敏感指数(IAI)等指标进行比较。结果：治疗组中医证候总有效率为80％，明显高于对照组(P
关键词 2型糖尿病 消渴 胰岛素抵抗 脾虚痰阻 芪灵汤 临床观察
糖尿病是一组以血浆葡萄糖水平升高为特征的代谢性疾病群。其中2型糖尿病主要是由于相对的胰岛素分泌不足和靶组织细胞对胰岛素敏感性降低引起的。在2型糖尿病发病过程中，胰岛素抵抗(IR)是关键环节，IR所导致的胰岛素敏感性降低是2型糖尿病高血糖的主要原因。糖尿病属于祖国医学消渴病的范畴。中医药治疗消渴病有着悠久的历史。本课题通过临床观察，比较中药复方芪灵汤和二甲双胍对调节血糖、血脂及体重，从而改善胰岛素抵抗等各方面的差异，旨在从胰岛素抵抗方面探讨健脾化痰法对调控血糖，改善胰岛素抵抗治疗2型糖尿病的作用机制。
1、临床资料
1.1 纳入标准：参照1997年美国糖尿病协会(ADA)有关糖尿病诊断与分型标准确诊为2型糖尿病，并参照《中药新药临床研究指导原则》中脾虚痰阻的辨证标准，即主症：食少纳呆，体倦乏力，头身困重；次症：脘腹胀，神疲懒言，面色萎黄，浮肿；舌脉：舌胖、苔滑腻，脉滑。具备主症2项；或主症1项加次症2项，即可诊断。符合上述诊断标准且体重指数(BMI)≥24，空腹血糖(FPG)≥7.0mmol/L，且≤11.1mmol/L为入选者。
1.2 排除标准：①不符合病例纳入标准者；②哺乳妊娠或正准备妊娠的妇女；③年龄小于30岁或大于75岁者；④不合作者(指不能配合饮食等控制或不能按规定用药而影响疗效者)及精神病患者；⑤近3月内有糖尿病酮症酸中毒等急性代谢紊乱以及合并感染、外伤等各种应激状态者；⑥合并有严重心、肝、肾等并发症，或合并有其它严重原发性疾病；⑦患者近3月内为控制血糖曾应用胰岛素或双胍类药物或噻唑烷二酮类药物者或长期服用激素类药物者；⑧过敏体质及对多种药物过敏者。
1.3 一般资料：全部60个病例均来自上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院2006年5月至2007年3月收治的住院及门诊病人。随机分为两组：中药复方芪灵汤组(治疗组)30例，其中男15例，女15例，年龄65.17±7.96岁，糖尿病病程3.92±3.15年；二甲双胍组(对照组)30例，其中男16例，女14例，年龄63.17±8.89岁，糖尿病病程4.23±3.68年。两组患者的年龄、病程均具有可比性。
2、治疗方法
对入选患者进行糖尿病宣教，并做好饮食控制，适当的活动及自我血糖监测。基线治疗已用的药物，不更改原服用方法维持服用8周。入选患者若存在慢性糖尿病并发症已服用控制并发症药物者，可维持原治疗方案，但根据病情变化可减量或停用。在此治疗基础上治疗组予以中药复方芪灵汤(黄芪30g，瓜蒌皮、葛根各15g，竹茹10g，枳实6g，灵芝草12g)，由上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院制剂室提供，水煎成1剂150ml/包，每次服1包，每日2次，餐后服用。8周为1疗程。对照组予以二甲双胍片0.25g/次，每日3次，餐后服用。8周为1疗程。
3、观察指标
3.1 疗效观察：中医症候疗效评定标准参照卫生部药政司颁发的《中药新药临床研究指导原则》，临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候总积分减少≥95％；显效：中医临床症状、体征明显改善，证候总积分减少≥70％；有效：中医临床症状、体征均有好转，证候总积分减少≥30％；无效：中医临床症状、体征均无改善，甚或加重，证候总积分减少不足30％。中医症状单项疗效标准：同上述积分比法，评价显效、有效、无效。将“临床控制”项合并于显效中。改善外周胰岛素抵抗的疗效评定标准：由于国内外尚无具体的评定标准，本研究制定以胰岛素敏感指数(IAI)作为改善外周IR的疗效评定标准，显效：治疗后IAI提高50％以上；有效：治疗后提高10％-50％；无效：治疗后提高不足10％。
3.2 实验室指标：治疗前及治疗8周后测定或计算：①糖化血红蛋白(HbAlc，采用免疫金标法，试剂盒由NYCO card公司提供)；②空腹血浆胰岛素(FINS)，采用化学发光法，试剂盒由美国DPC公司提供；③甘油三酯(TG)，采用GPO-PAP法，试剂盒由上海复星长征医学科学有限公司提供；④胰岛素敏感指数：采用李光伟提出的办法：IAI=1/(FINS×FPG)即空腹血糖和胰岛素乘积的倒数，因其为非正态分布，故分析时取其自然对数；⑤体重指数(BMI)。另于治疗前及治疗2周、4周、6周、8周时测定：空腹血糖(FPG)、餐后2小时血糖(2HPG)，采用葡萄糖氧化酶法，试纸由拜耳医药公司提供。
3.3 安全性评价：所有病例均于治疗前后进行一般体格检查，血尿常规及肝肾功能检查，并随时记录不良反应发生情况，采取的措施及转归。
3.4 统计方法：统计分析采用SPSS12.0统计软件进行处理。计量资料治疗前后及组间对照采用t检验；等级资料治疗前后对照采用非参数检验中的Ridit检验，两组治疗有效率比较采用卡方检验。
4、治疗结果
4.1 中医症候疗效比较：治疗组30例中临床痊愈1例，显效8例，有效15例，无效6例，总有效率80.0％；对照组30例中临床痊愈O例，显效3例，有效13例，无效14例，总有效率53.3％。治疗组的有效率比较对照组有统计学意义(P
4.2 两组具体症状改善情况比较：治疗组治疗前后的各项中医症状均有明显改善，治疗组和对照组两组间相比，治疗前后食少纳呆，倦怠乏力，脘腹胀，头身困重症状的改善率均有显著性差异(P0.05)。
4.3 改善外周胰岛素抵抗的疗效比较：治疗组显效0例，有效18例，无效12例，总有效率60.0％；对照组显效1例，有效15例，无效14例，总有效率53.3％。治疗组的有效率比较对照组无统计学意义(P>0.05)。
4.4 空腹及餐后2小时血糖、糖化血红蛋白比较：三项指标治疗前均无显著性差异(P>0.05)；治疗组和对照组自身治疗前后比较空腹血糖及餐后2小时血糖、糖化血红蛋白的指标均有显著性差异(P0.05)。餐后2小时血糖比较，则两组之间有显著性差异(P
4.5 甘油三酯和体重指数的比较：治疗组和对照组在治疗前BMI组间比较无明显差异(P>0.05)；治疗前后两组BMI均有显著性差异(P％0.05)治疗后两组间比较BMI无显著性差异(P>0.05)。说明中药复方芪灵汤和二甲双胍均有调节体重的作用。治疗组和对照组在治疗前TG组间比较无明显差异(P>0.05)；治疗组治疗前后TG有显著性差异(P
4.6 空腹胰岛素和胰岛素敏感指数比较：治疗组和对照组治疗前两组间比较FINS、IAI二项指标均无显著性差异(P>0.05)；治疗组和对照组自身治疗前后比较空腹胰岛素及胰岛素敏感指数均有显著性差异(P0.05)。说明两组均有调节胰岛素和胰岛素敏感指数的作用。尿常规及肝肾功能检查，未发现明显不良反应。
5、讨论
胰岛素抵抗指正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态，是机体由于各种原因对胰岛素不敏感，患者在早期尚可通过增加胰岛素的分泌而维持血糖的正常，至晚期则由于胰岛细胞功能的衰竭而导致血糖升高及出现各种并发症。在现代社会，胰岛素抵抗发病率非常高。引起胰岛素抵抗的原因很多，其中饮食因素，高血糖毒性，肥胖(腹型肥胖)，不良生活方式，妇女绝经期引起的体内激素水平变化等与胰岛素抵抗的相关性已得到较统一的认识。至于胰岛素抵抗的发病机制则十分复杂。现代医学认为，胰岛素作用的全过程可人为地分为受体前、受体水平及受体后三个阶段。上述任何一个环节缺陷，均可导致胰岛素抵抗。胰岛素抵抗在器官组织水平，则表现为肝抵抗、肌抵抗和脂抵抗。
从中医角度而言，糖尿病属中医学的“消渴病”范畴。其辨证中有脾虚一证，在古代虽有论及但始终未得到医界普遍认同。近代医家张锡纯重新阐述之，认为“消渴一证，古有上中下之分，谓皆起于中焦而及于上下”。脾胃为先天之本，气血生化之源。脾主运化，其气主升。多食肥甘，肥者令人内热，甘者令人中满，都会伤及中焦气机，使中焦之气壅滞，脾胃升降失常，枢机不得斡旋，脾气郁滞；脾主四肢肌肉，活动的减少，肌肉的怠惰，也会影响脾的健运。脾失健运，不能把水谷变成精微物质，也不能运化水湿之邪，加之升清降浊功能失常，使浊邪内存，痰湿内蕴。痰阻气滞则更阻碍脾胃运化升降，使脾虚更重，因而痰湿更盛，以此往复可使郁而化热，煎灼真阴，在上则煎灼肺阴，在中则内伤胃阴，在下则暗耗肾阴。而气机同样因痰浊内阻运动失常，脾胃失运时为将肥甘、醇酒等变为营卫之气，则将动用更多元气，以推动此生发过程，因而气亦有所伤，进而发展为气阴两虚，从而导致“消渴病”发生。其次，脾失健运，散精失常，阴液生化不足，导致机体乏精，化躁生热，故需饮水自救，而见口渴多饮。脾虚则气血生化无源，化源亏乏，机能活动衰退，故见头身困重，神疲懒言，倦怠乏力。精微随小便而去，故而多尿；不能运化则水湿内停，身体肥胖，同时水液不能布散全身各脏腑，泛溢肌肤，则可见浮肿。既然脾病为消渴之源，治疗消渴，当先理脾，治脾就是治本。本研究以健脾化痰为基本思路，重用黄芪大补脾气，瓜蒌、竹茹化痰，诸药相配，使脾气健运，痰阻化解。方中黄芪，具有补脾益气之功，健脾以化痰，益气以祛浊，使脾胃运化复振，不再成为生痰滞浊之源；瓜蒌，上可清暗耗肺阴之热，中可开散交结之痰浊，下可使开散之痰浊有所出路，两药共为君药，使内阻痰浊可化可散，可清可消，外生痰浊无源无结，不留不滞。枳实，具破气消积，泻痰除痞之功，其可辅助君药加强开散久滞脾胃之顽浊，增进脾胃运化之功效；竹茹，不仅入脾、胃、大肠可助君药共建清化痰浊之功，又可解情志失调所致之郁火，两者同为臣药，使君药涤下痰浊有所出路，更防新生浊气交结为痰，共奏祛浊之源，理脾顺气之功；灵芝，可佐制君臣化痰破气伤正之弊，又可扶正使痰浊难留；葛根具有生津，升阳之功，为历代医家治疗消渴要药。在君臣化浊同时，使自身津液再生以滋养机体，防燥热再生，与浊互结。
根据芪灵汤和二甲双胍对2型糖尿病胰岛素抵抗改善的对照研究所获得的初步结果，试从以下几点分析芪灵汤改善2型糖尿病胰岛素抵抗的机理：①调节糖代谢，增加胰岛素敏感性。我们知道，2型糖尿病中大部分患者存在不同程度的胰岛素抵抗，长期的胰岛素抵抗会导致胰岛细胞功能的衰竭，而长期的高糖毒性又会进一步加重胰岛素抵抗，二者互为因果，并形成恶性循环，从而加速胰岛8细胞的凋亡。本研究中我们发现，治疗组在治疗前后其空腹，餐后2h血糖及糖化血红蛋白均有明显改善，且与对照组二甲双胍相比餐后2h血糖有显著差异，说明其有明显的降糖效果。通过降糖进而可减轻高糖毒性对胰岛素抵抗的程度。同时对两组患者进行空腹胰岛素测值，结果显示治疗组具有降低空腹胰岛素水平，提高胰岛素敏感指数的作用。本方中重用黄芪，有研究表明黄芪的有效成分黄芪多糖具有改善胰岛素抵抗作用。同时现代药理也证实灵芝、葛根均具有调节血糖的作用。②降低血清FFA和TG水平。FFA和IR同样存在恶性循环的关系，另外脂肪组织可以分泌肿瘤坏死因子―a(TNF-a)而干扰胰岛素受体后信号传导，导致IR。本研究结果显示治疗组能显著降低治疗前后TG水平，且与对照组相比有明显差异，提示其降低甘油三酯的效果更优于二甲双胍。现代药理亦表明，治疗组所用方药中瓜蒌、竹茹均具有降低血脂的作用。③减轻体重。众所周知，肥胖是胰岛素抵抗的独立危险因素，特别是中心性肥胖，与之关系密切。本研究结果显示对偏胖2型糖尿病患者，治疗组能显著改善患者治疗前后的体重指数，且和对照组相比无明显差异，提示中药复方芪灵汤有减轻体重的作用，从而改善胰岛素抵抗。
综上所述，我们可以得出以下结论：中药复方芪灵汤能有效改善2型糖尿病脾虚痰阻型患者的各项中医临床症状，作用明显优于二甲双胍，充分体现了中医辨证论治、治病求本的特色和有效性；其能有效改善2型糖尿病胰岛素抵抗可能与其能有效调节血糖，降低甘油三酯，降低体重，增加胰岛素敏感性有关；并通过本次研究证实脾虚痰阻和2型糖尿病胰岛素抵抗的相关性，进一步为2型糖尿病胰岛素抵抗的辨证论治提供了新的思路。