急性呼吸窘迫综合征:柏林标准

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任何流行病学的研究及疾病亚型的临床试验，都需要“放之四海而皆准”的诊断标准。临床医生同样需要这样的标准与家属交流病情，制订治疗方案。

自1967年Ashbaugh等首次提出急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）之后，相继出现了若干关于ARDS的诊断标准。直到1994年，欧美共识会议（American—European Consensus Conference，AECC）提出了统一的诊断标准：①急性起病；②低氧血症，氧合指数（PaO2/FiO2）≤200 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）；③正位X线胸片显示双肺浸润影；④无左心房压力增高的临床表现。同时，首次提出“急性肺损伤”（acute lung injury，ALI），即PaO2/FiO2≤300 mm Hg，同时满足上述其他标准，则诊断为ALI。

根据AECC的诊断标准，开展的临床和流行病学研究，提高了医学界对ARDS的认识及治疗水平。然而，经过18年的实践，AECC标准的诸多争议也相继产生，如没有明确地界定出“急性起病”的时间；不同的机械通气参数会出现不同的氧合指数，此时氧合指数该如何判断ARDS；胸片的诊断缺乏可靠性；很难与心源性肺水肿鉴别诊断（表1）。

诸上原因，及定期修订诊断标准的需要，欧洲重症医学学会倡议、美国胸科学会和重症医学学会共同参与的专家组，修订了新的诊断标准。目的是通过最新的流行病学、生理学、临床试验数据，进一步完善AECC标准，并探讨其他参数的诊断价值。

1 方法

1.1 达成共识的全过程 欧洲重症监护医学学会任命的三位主席，为避免地域差异性，分别挑选了欧洲、北美ARDS领域的专家。具体流程见图1。新的ARDS诊断标准，着重强调其可行性、可靠性、表面效度（即临床医生如何识别ARDS）和预测性（即预测对治疗的反应和/或预后）。此外，新的诊断标准不是对AECC标准的全盘否定，而是对其的进一步完善。经过初期的筹备和会议讨论，拟定了草案。诊断试验评估草案之后，最终修订了新的诊断标准。

1.2 诊断试验评估草案

1.2.1 队列组成 纳入研究的入选标准：（1）大型、多中心的前瞻性研究，包括患者的跟踪随访或随机对照试验，或小型、单中心的前瞻性研究，可以提供影像学或生理学数据，入组的急性肺损伤患者需符合AECC标准；（2）研究对象必须同时符合草案和AECC诊断标准；（3）研究者愿意与其他人共事，并提供原始数据。最终，有4个多中心的临床研究和3个单中心的生理学研究数据库入选。具体见http：//。

1.2.2 变量 提供院内资料，追踪90 d病死率。①病程28 d、脱机后自主呼吸时间，参与评价病死率和机械通气时间。②存活组的机械通气时间，不受病死率和中止医疗行为的决定而偏倚，故可间接评估肺损伤严重程度。③收集7 d内ARDS的病情恶化的数据。④根据胸片两肺浸润影的分布象限，将患者分为两类：累及2个象限者，累及3或4个象限者。

需要计算的参考指标：呼吸系统的静态顺应性（CRS），即潮气量（ml）/（平台压—呼气末正压）（cm H2O）；校正的分钟呼气量（VECORR），即分钟通气量×动脉PaCO2 （mm Hg） /40（mm Hg）；根据胸部CT定量估计肺的重量；肺内分流量。

1.3 分析和统计学方法分析和评价柏林草案的目的：（1）了解轻、中、重度患者的临床特征；（2）评价辅助参数（更为严格的影像学标准，更高的PEEP值，CRS和VECORR）判断重度ARDS的价值；（3）评价最终的柏林标准能否有效地判断病死率；（4）比较柏林标准和AECC诊断标准两者的差异。（5）事后分析结果得出，能提示病死率大于50%的重度ARDS患者CRS和VECORR的阈值，对超过10%的入选患者进行验证。

专家组继续沿用氧合指数判断ARDS，对其他氧合指数的截断点或是否需要最小PEEP（5 cm H2O）未予评价。同样，年龄、肺外脏器功能不全的情况，与ARDS的诊断无关，亦未予评价。

Logistic回归模型中，以病死率作为虚拟变量，采用ROC曲线下面积（AUROC或C统计），分析AECC标准和柏林标准判断病死率的有效性。但是，AECC标准中的ARDS只是ALI子集，ROC曲线分析需要明确的诊断分界点去评估其有效性，所以无法对其进行ROC曲线分析。因此，将AECC标准做如下改动：非ARDS的ALI（200 mm Hg

分类变量采用χ2检验；连续性变量采用 t 检验、 u 检验、方差分析和秩和检验。MedCalc 12.1.4.0分析ROC曲线下面积，SAS 9.2软件计算其他检验。以 P

2 结果

2.1 共识草案

2.1.1 ARDS的理论模型 专家组一致认为，ARDS是一种急性、弥漫性、炎症性肺损伤，肺血管通透性增加，肺质量增加，通气肺组织减少。出现低氧血症，两肺斑片状致密影，混合静脉血增加，生理性死腔增大和肺顺应性降低。急性期的形态特点是弥漫性肺泡损伤（即水肿、炎症、肺透明膜或出血）。

2.1.2 草案 经过2 d的讨论达成共识，提出根据病情严重程度、将ARDS分类（轻度、中度和重度）的草案。另外，用辅助参数细化阐明重度ARDS，并且进行诊断试验评估其价值。

2.1.3 起病时间 多数有危险因素的ARDS患者可在72 h内确诊，几乎所有有危险因素的ARDS患者可在7 d内确诊。因此，起病时间界定为，1周内新发的或原有的呼吸道症状加重（如气促、呼吸困难等）。

2.1.4 胸部影像学 与肺水肿一致的两肺斑片状模糊影作为胸片诊断ARDS的标准。但明确指出， CT较胸片诊断价值高。将胸片中两肺广泛的浸润影（3或4象限），视为诊断重度ARDS的条件之一，并进行评估。

2.1.5 肺水肿的起因 肺动脉导管操作的日益减少，以及心力衰竭、液体负荷过重所致的肺水肿可以与ARDS共存的原因， PAWP已被剔除出诊断标准。当患者出现无法完全用心力衰竭或液体负荷过重解释的呼吸衰竭时，则可视为罹患ARDS。如果无明显的ARDS高危因素，必须行客观检查（例如超声心动图）排查肺水肿。

2.1.6 氧合 由AECC命名的“急性肺损伤”（ALI），原指所有符合ARDS诊断标准的低氧血症，但临床医师常将低氧血症程度较轻者称之为ALI，出现概念混淆。所以，这一专业术语已被取消。PEEP的水平可以明显影响氧合指数，因此，草案中规定，轻度ARDS患者行有创通气时，设定的最低PEEP值为5 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）；重度ARDS患者，最低PEEP值为10 cm H2O，并进行诊断试验评估。

2.1.7 其他生理学指标 呼吸系统顺应性降低，能有效地反映有效肺容积的减少。ARDS患者经常出现呼吸死腔增大，而呼吸死腔越大，病死率就越高。然而，死腔的测定存在难度，故选用校正的分钟呼气量（VECORR），用分钟通气量×PaCO2 （mm Hg）/40（mm Hg）计算，间接判断死腔大小。草案中，重度ARDS的标准包括CRS10 L/min。以上这些变量用于评估判断重度ARDS的价值。

为了提高识别肺血管通透性增加和有效通气的肺组织减少的特异性和表面效度，CT、炎症因子，甚至是遗传标记物等诸多指标也曾被纳入考虑之列。但是，由于诸多原因，如无法常规检查上述指标、重症患者检查的风险过高，诊断ARDS的敏感性和（或）特异性不高，故被剔除。

2.2 诊断试验评估草案

2.2.1 患者 临床数据库中有4188例患者的数据，518例（12%）因为无PEEP值或其值小于5 cm H2O，无法根据草案诊断。这部分因为无法用草案诊断而被剔除的患者，病死率35%（95% CI ：31%～39%），自主呼吸的中位数时间19 d（ IQR 1～25 d），存活者机械通气中位数时间4 d（ IQR 2～8 d）。

人口学资料提示，入组临床研究和生理学研究的患者越年轻，低氧血症越严重，胸片上的浸润影也越多。进行临床研究的患者病死率最低，这或许是由入组标准和排除标准决定的。进行生理学研究的患者病死率最高，而该研究中创伤患者不多，反映了研究人群病因的选择种类不同。

尽管每组进行生理学研究的患者数不多，但生理学研究数据库内总计269例患者，还是足够以AECC标准分类ARDS患者的。与其他研究中心相比，都灵中心的患者氧合指数更低，病死率更高。

2.2.2 辅助变量的评价 草案中规定的重度ARDS（PaO2/FiO2≤100 mm Hg，胸片3或4象限的斑片状致密影，PEEP≥10 cm H2O，CRS≤40 ml/cm H2O或VECORR≥10 L/min，见表2），与仅以PaO2/FiO2≤100 mm Hg界定的重度ARDS相比，病死率差异不大。体质量的差异，可能会使CRS和VECORR阈值有所不同，因此，将体质量做为校正因素。校正后发现，体质量对预测的有效性没有显著影响。最终，这些辅助参数不能提高判断重度ARDS的表面效度和结构效度，故决定选用更为简单的、单一的氧合指数，来诊断重度ARDS。

2.2.3 柏林标准 正式出台的柏林诊断标准见表3。22%的患者（95% CI ：21%～24%）符合轻度ARDS标准（与AECC标准中的非ARDS的急性肺损伤数值接近，见表4），50%的患者（95% CI ：8%～51%）符合中度ARDS标准，28%的患者（95% CI ：27%～30%）符合重度ARDS标准。病情从轻到重，①病死率逐渐上升，分别为轻度27%（95% CI ：24%～30%），中度32%（95% CI ：29%～34%），重度45%（95% CI ：42%～48%）；②自主呼吸的中位数时间逐渐下降，分别为轻度20 d（ IQR 1～25），中度16 d（ IQR 0～23），重度1 d（ IQR 0～20）；③存活者的机械通气中位数时间逐渐延长，分别为轻度5 d（ IQR 2～11），中度7 d（ IQR 4～14），重度9 d（ IQR 5～17）。

根据柏林标准，基线水平的轻度患者，7 d内有29% （95% CI ：26%～32%）进展为中度，4%（95% CI ：3%～6%）进展为重度；基线水平的中度患者，7 d内有13%（95% CI ：11%～14%）进展为重度。无论是AECC标准分类（非ARDS的急性肺损伤、ARDS），还是柏林标准分类（轻、中、重度），变量间的差异均有统计学意义（ P

与AECC标准相比，正式出台的柏林标准对病死率有更好的预测效度，两者的受试者工作曲线下面积分别为0.577 （95% CI ：0.561～ 0.593）和0.536 （95% CI ：0.520～0.553）（ P

柏林标准在生理数据库中也同样有效（见表5）。25%的患者（95% CI ：20%～30%）符合轻度标准，59%的患者（95% CI ：54%～ 66%）符合中度标准，16%的患者（95% CI ：11%～21%）符合重度标准。病情从轻到重。①病死率逐渐增加，分别为轻度20%（95% CI ：11%～31%），中度41%（95% CI ：33%～49%），重度52%（95% CI ：36%～68%），3组数据间差异具有统计学意义（ P =0.001）；②自主呼吸的中位数时间逐渐下降，分别为轻度8.5 d（ IQR 0～23.5），中度0 d（ IQR 0～16.5），重度0 d（ IQR 0～6.5）， 三组数据间差异有统计学意义（ P =0.003）；③存活者的机械通气中位数时间逐渐延长，分别为轻度6.0 d（ IQR 3.3～20.8），中度12.0 d（ IQR 5.0～19.3），重度19.0 d（ IQR 9.0～48.0），三组数据间差异有统计学意义（ P =0.045）。

根据柏林标准， CT扫描显示，轻、中、重度患者的平均肺质量逐渐增加，分别为轻度1371 mg（95% CI ：1268～1473），中度1556 mg（95% CI ：1474～1638），重度1828 mg（95% CI ：1573～2082）。同时，肺内分流也相应增加，分别为轻度21%（95% CI ：16%～26%），中度29%（95% CI ：26%～32%），重度40%（95% CI ：31%～48%）。用AECC分类（非ARDS的急性肺损伤、ARDS）和柏林分类（轻、中、重度），比较肺质量与肺内分流（同一组患者），差异均具有统计学意义。

3 评论

危重病诊断标准的严谨性，对科研和临床工作十分重要。不同于往日依靠专家共识产生的标准，柏林标准是第一次尝试用诊断试验评估共识而诞生的危重病学的诊断标准。

草案首先将ARDS分为3类，重度患者在氧合指数≤100 mm Hg的基础上，尚需要4项辅助参数（严重的影像学改变、CRS≤40 ml/cm H2O、PEEP≥10 cm H2O和VECORR≥10 L/min）。但这些参数并不能提高对病死率的预测价值，进一步的评估、讨论之后，排除了这些复杂参数，一个相对简单的ARDS标准产生了。尽管，没有将这些辅助参数纳入诊断标准，但临床医生仍然需要考虑静态呼吸系统的顺应性及每分钟通气量。

柏林标准指出AECC标准的一些不足，并在此基础上做了修订，包括排除肺水肿，补充说明呼吸机的最低PEEP设置，略微提高了预测的有效性。研究数据来源于柏林标准确诊的不同研究群组中的ARDS患者，包括采用肺保护性通气的患者。根据此数据库对轻、中、重度患者的发病率和临床预后进行评估，从事临床研究和制定健康服务计划。

急性呼吸窘迫综合征病理机制复杂，临床症状多变。柏林标准也无法解释。未来，研究者可能会用一个或更多的ARDS类别，来设计实验研究群组，探讨其发病机制（如IL—6水平对IL—6前体的试验， ECMO治疗低氧血症的标准）。另外，由于可行性差及数据分析操作的不足的原因，柏林标准并没有纳入一些可能有意义的参数。期待运用修订柏林标准的方法，再次修订完善柏林标准。

柏林标准有一定的局限性。首先，尽管统计学提示柏林标准对病死率的预测效度高于AECC标准，但两者差异的程度及ROC曲线下面积的数值差并不大。如果柏林标准是用来判断临床预后，这点差异在临床上可忽略不计。然而，判断预后只是评价诊断标准是否可靠的一个方面，而柏林标准本身并不是一个预后模型。所以，诊断明确后，不能以此评估诊断的可行性、可靠性、有效性和客观性，或者将ARDS患者分类进行临床研究。

第二，有可能该结论无法囊括所有患者的数据。因为研究者是以不同的群组患者资料来建立的数据库，包括临床试验室、学术中心及社区的普通患者。

第三，一方面机械通气的模式妨碍了测量辅助参数，另一方面受客观条件所限，一些辅助参数（如CRS及PEEP）在数据库中是缺失的。因为研究结果排除了独立队列造成的偏倚，所以队列的差异或者数据的缺失对数据的结果影响不大，仍有很强的敏感性。

第四，因为无法确切评估影像学病变的范围，PEEP的数值的不确定性，不能精确测量CRS和VECORR，所以这些辅助参数可能无法判断重度ARDS。然而如果这些辅助参数确实能评估重度ARDS，那么在今后的科研和临床工作中，将检测这些辅助参数。另外，临床上已经开始评估PEEP及呼吸系统的顺应性，但并不将此作为机械通气预设参数的标准。虽然预设参数比即时评估更方便，但实际操作并不切实可行，尤其是对不同群组进行调查研究。

第五，由于该研究的目的并不是建立一个ARDS的预后模型，仅是评估共识所提出的相关参数及诊断分界点。不能将柏林标准与AECC标准直接比较，因为柏林标准与AECC标准是有重叠的。治疗方案的变更或高危因素的改变，会导致不同病情发生转换，从而影响预后及相关比例。事后分析数据库的资料，发现了这一情况。所以，柏林标准并不是预后模型，不能用它来判断预后。

4 结论

总之，研究者通过国际共识委员会以可行、可靠和有效的诊断标准建立了ARDS柏林标准的共识草案。研究者用来自于两个大型数据库的临床预后的经验性数据、影像学结果及生理指标来评估柏林标准，评估相关参数的预测价值，完善该草案，并与现存的AECC标准比较预测效度。柏林标准的产生可作为共识结合诊断试验的评估的研究模式的典范，去更好地应用于临床诊疗、科学研究及健康服务计划的制定。

（收稿日期：2012—07—23）

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671—0282.2012.09.006

作者单位：210029 南京，南京医科大学第一附属医院急诊中心

中华急诊医学杂志2012年9月第21卷第9期Chin J Emerg Med，September 2012，Vol.21，No.9

P952—957